Amlodipine Better Than Lisinopril?

The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) porovnávala u >30 000 vysoce rizikových pacientů s hypertenzí vliv 3 léčebných strategií na koronární onemocnění srdce: (ALLHAT vyniká tím, že v ní nedošlo k žádným rozdílům ve výskytu primárního koncového bodu, který spočíval v kombinaci fatální ischemické choroby srdeční a akutního infarktu myokardu.1 Sponzorovaná Národním institutem pro srdce, plíce a krev (National Heart, Lung, and Blood Institute). Není divu, že se pozornost konsorcia ALLHAT přesunula na sekundární koncové body, jako je cévní mozková příhoda, nebo na volně definované2 složky sekundárních koncových bodů, jako je srdeční selhání. Nakonec řešitelé studie ALLHAT založili své hlavní závěry na příhodách, které při zahájení studie považovali za „měkké údaje, které v nejlepším případě potvrdí nebo doplní primární koncový bod“.3 Důležitější však bylo, že to, co nebylo ve 3 léčebných skupinách identické, byl krevní tlak na léčbě, a to i přes energické pokusy o titraci a kombinaci studijních léků s cílem dosáhnout krevního tlaku <140 mm Hg systolického a 90 mm Hg diastolického.1 Tyto významné rysy studie ALLHAT je třeba mít na paměti vždy, když se pokoušíme interpretovat výsledky této přelomové studie.

V tomto čísle časopisu Hypertension publikovali Leenen a spol.4 post hoc analýzu, ve které provedli přímé srovnání kardiovaskulárních a dalších výsledků u 18 102 účastníků studie ALLHAT, kterým byl náhodně přidělen amlodipin nebo lisinopril. V souladu s předchozími zprávami1 byl výskyt primárního koronárního konečného bodu a celkové a kardiovaskulární mortality v obou skupinách podobný. U pacientů náhodně přidělených lisinoprilu však bylo vyšší riziko cévní mozkové příhody, kombinovaného kardiovaskulárního onemocnění, gastrointestinálního krvácení a angioedému, zatímco riziko srdečního selhání bylo vyšší ve skupině s amlodipinem.4 Nadměrné kardiovaskulární riziko bylo patrné zejména u žen a pacientů černé pleti. Leenen a spol.4 dospěli k závěru, že „s ohledem na souhrn výsledných ukazatelů ve studii ALLHAT se amlodipin jeví jako výhodnější než lisinopril“. To je provokativní tvrzení, které je v souladu s publikovanou literaturou (tabulka) a které má tendenci přinejmenším promáčknout, ne-li rozbít aureolu obklopující inhibitory ACE. Závěry Leenena et al4 podtrhují obtížnost překlenutí propasti mezi vědecky atraktivními patogenetickými koncepty založenými na experimentálních modelech5 a klinickou realitou, která je pro pacienty důležitá, tedy přežitím bez příhod.

Zkoušející ALLHAT přičítají přinejmenším část lepších kardiovaskulárních výsledků u amlodipinu ve srovnání s lisinoprilem výraznějšímu snížení krevního tlaku u CCB, zejména u žen a pacientů černé pleti.4 Studie Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)6 a studie Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)7 zavedly představu přínosu nad rámec snížení krevního tlaku, ačkoli v obou studiích byl základní systolický krevní tlak při poslední návštěvě významně nižší u pacientů náhodně přiřazených k inhibitoru ACE (3.0 mm Hg; P<0,001)6 nebo blokátoru receptorů pro angiotenzin II (1,3 mm Hg; P=0,017)7 než u těch, kterým bylo přiděleno placebo6 resp. atenolol7. Cévní mozková příhoda je komplikací hypertenze, která nejpříměji souvisí s výší krevního tlaku.8 Není překvapivé, že námi9,10 a dalšími výzkumníky11 publikované metaregresní analýzy prokázaly, že v souladu s rozsáhlými prospektivními observačními studiemi12 a také v randomizovaných klinických studiích vysvětlují malé gradienty v dosaženém systolickém krevním tlaku většinu rozdílů v kardiovaskulárních následcích. Aktualizovaná metaregresní analýza13 zohlednila nejen rozdíly v dosaženém systolickém krevním tlaku mezi skupinami náhodně přiřazenými v klinických studiích, ale také třídu léku, interakci mezi systolickým tlakem při léčbě a třídou léku, věk při randomizaci, rok publikace a délku sledování. Aktualizované výsledky potvrdily, že snížení krevního tlaku bylo zdaleka nejdůležitějším faktorem určujícím kardiovaskulární výsledky.13 V souladu s aktuálními výsledky studie ALLHAT poskytovaly CCB ve srovnání s inhibitory ACE malý přínos nezávislý na krevním tlaku (&14 %; P=0,042) v prevenci cévní mozkové příhody a totéž platilo pro inhibitory ACE ve srovnání s CCB ve vztahu k ischemické chorobě srdeční (&10 %; P=0,028).13 Pozorování, že výskyt primárního koncového bodu byl ve studii Leenena a spol.4 v obou léčebných skupinách podobný, lze interpretovat jako nepřímý důkaz naznačující, že léčba založená na lisinoprilu přináší větší kardiologický prospěch než léčba zahájená amlodipinem.

V roce 2003 si Blood Pressure Lowering Trialists‘ Collaboration všimla, že u každého výsledku kromě srdečního selhání byly rozdíly mezi randomizovanými skupinami v kardiovaskulárních výsledcích přímo závislé na dosaženém systolickém krevním tlaku.11 Nedostatek asociace mezi 34 hodnocenými studiemi byl však způsoben především šumem 4 studií, které srovnávaly CCB s placebem. Souhrnná statistika rozbíjející tento vztah zahrnovala výsledky ze studie primární prevence u starších pacientů a ze 3 studií sekundární prevence u diabetických pacientů s renální dysfunkcí nebo u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční.11 Podstatné rozdíly v patogenetických mechanismech způsobujících selhání levé komory u takto heterogenních stavů zpochybňují navrhovaný závěr o neexistenci souvislosti mezi prevencí srdečního selhání a výší dosaženého systolického krevního tlaku.11 Ve studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 a ve studii A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION)15 bylo relativní riziko srdečního selhání mírné (poměr rizik: 0.84; 95% CI: 0,66 až 1,05; P=0,13)14 nebo významně (poměr rizik: 0,71; 95% CI: 0,54 až 0,94; P=0,015)15 nižší pro CCB ve srovnání s atenololem14 nebo placebem15 a sledovaly gradienty systolického krevního tlaku, které činily 2,7 mm Hg14 a 6,0 mm Hg,15 . V souladu s epidemiologickými důkazy spojujícími srdeční selhání s hypertenzí tato pozorování14,15 naznačují, že snížení krevního tlaku pomocí CCB nebo jakékoli jiné třídy antihypertenziv přispívá k prevenci dysfunkce levé komory.

Pozoruhodné je, že ve studii ALLHAT,1,4 stejně jako ve studii VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial),16 se srdeční selhání proti gradientu krevního tlaku vyskytovalo častěji u amlodipinu než u lisinoprilu1,4 nebo valsartanu.16 To by mohlo buď naznačovat, že při daném poklesu krevního tlaku jsou blokátory systému renin-angiotenzin v prevenci srdečního selhání účinnější než CCB, nebo že krevní tlak je méně důležitým prediktorem městnavého srdečního selhání než srdečního infarktu a mozkové mrtvice. V obou studiích1,4,16 se však Kaplanovy-Meierovy odhady srdečního selhání začaly rozcházet až po 2 až 3 letech, kdy ve srovnání s ramenem s amlodipinem větší část pacientů náhodně přiřazených k inhibitoru ACE1,4 nebo blokátoru receptorů angiotenzinu II16 ukončila alternativní léčbu první linie, přešla na jinou léčbu a/nebo dostávala kombinovanou léčbu včetně antihypertenziv druhé linie.

Většina lékařů považuje inhibitory ACE za dobře tolerovaná antihypertenziva. V současné zprávě ALLHAT byla neočekávaně adherence k randomizované léčbě významně nižší v rameni s lisinoprilem než v rameni s amlodipinem (po 5 letech 72,6 % oproti 80,4 %). Perzistence byla nejnižší u žen a černochů. Důvod tohoto rozdílu není jasný, ale pravděpodobně je způsoben nežádoucími účinky, často suchým kašlem u inhibitorů ACE a otoky kotníků u CCB. U léků, které pacienti s hypertenzí užívají po desetiletí, je dlouhodobá bezpečnost prvořadým problémem. Angioedém je dobře zdokumentovaný, ale vzácný nežádoucí účinek u pacientů užívajících inhibitory ACE. Může se objevit od několika hodin do 8 let po prvním užití inhibitoru ACE. Bohužel do nástupu angioedému a vysazení inhibitoru ACE může uplynout v průměru 10 měsíců.17 Tento potenciálně fatální nežádoucí účinek byl pozorován u 38 pacientů ve skupině s lisinoprilem, ale pouze u 3 pacientů náhodně přiřazených k amlodipinu. Ve větvi s lisinoprilem byl výskyt 0,72 % u černochů a 0,26 % u nečernochů. Ačkoli jsou smrtelné případy angioedému mimořádně vzácné, je třeba vzít v úvahu, že vzhledem k tomu, že celosvětově je inhibitorům ACE vystaveno 30 až 40 milionů pacientů, může tato léková skupina představovat několik stovek smrtelných případů ročně.18 To, že se nejedná pouze o hypotetická čísla, podtrhují případy smrtelného angioedému jak ve studiích ALLHAT1,4 a HOPE6 , tak i nedávná zpráva jednoho koronera popisující 7 případů udušení v souvislosti s inhibitory ACE během pouhých 3 let.19

Nakonec, jak by měli lékaři převést nové poznatky ALLHAT do své každodenní praxe? Především by si měli uvědomit, že vysoký krevní tlak je reverzibilní rizikový faktor, jehož nižší hodnoty vedou k menšímu počtu mozkových příhod a srdečních infarktů. Kromě toho několik přelomových studií, nad rámec těch uvedených v tabulce (přehled viz odkaz 10), jednoznačně prokázalo, že CCB jsou silná, účinná a bezpečná antihypertenziva a že je lze předepisovat vysoce rizikovým pacientům jako léky první volby v indikacích, kterým dosud dominovaly inhibitory systému renin-angiotenzin. A konečně, observační studie, které jsou náchylné ke zkreslení pozorovatelem, by nikdy neměly být brány za bernou minci, i když se dostanou na titulní stránky lékařských a laických médií a i když v některých případech mohou vytvářet hypotézy. Analýza Leenena et al.4 definitivně ukončuje tzv. kontroverzi o CCB, která kvetla více než deset let. Pouze randomizované studie poskytují dostatečně silné důkazy, aby mohly být užitečné při léčbě pacientů s hypertenzí, kteří v současné době již představují 20-30 % světové populace, přičemž tento podíl se bude v příštích desetiletích pravděpodobně neustále zvyšovat.

Názory vyjádřené v tomto úvodníku se nemusí shodovat s názory redakce nebo Americké kardiologické asociace.

Poznámky

.