Vydal:
Přihlásit se k odběru
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio
Zpět na Healio
Příští rok uplyne sto let od objevu inzulinu kanadským chirurgem Frederickem Bantingem a studentem medicíny Charlesem Bestem, kteří v roce 1921 slavně izolovali sekret z buněk ostrůvků. Od té doby prošel inzulín pro léčbu cukrovky několikanásobným vývojem, od prvních preparátů z hovězího a vepřového masa přes zavedení prvního syntetického „lidského“ inzulínu v roce 1978 až po rychle působící a dlouhodobě působící analogy lidského inzulínu zavedené v polovině 90. let.
Dnes existuje šest hlavních typů inzulínu vyráběných třemi výrobci inzulínu obsluhujícími americký trh, přičemž každý z nich se liší nástupem, vrcholem a délkou účinku: rychle působící, krátce působící neboli „běžný“ inzulín, středně dlouho působící, dlouho působící, ultra dlouho působící a „premixovaný“ inzulín, který je kombinací středně a krátce působících přípravků. V lednu byl schválen rychle působící inzulin aspart v injekci (Fiasp, Novo Nordisk), který je popisován jako jediný inzulin podávaný během jídla bez doporučení dávkování před jídlem, a to pro děti s diabetem již od 2 let věku.
„Setkáváme se s rychlejšími inzulíny, které lépe napodobují naši produkci inzulínu, takže je snazší řídit glykémii pomocí přípravků, které vydrží déle a nemají špičky,“ uvedla pro Endocrine Today Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, specialistka na klinickou farmacii a koordinátorka programu kontinuálního monitorování glukózy na oddělení endokrinologie, diabetu a metabolismu v Diabetologickém centru Clevelandské kliniky. „Kromě toho se technologie pro léčbu diabetu výrazně zlepšila. Díky lepším pumpám, přesnějším CGM a chytrým perům, která zaznamenávají dávkování inzulínu, jsme i za posledních 10 let ušli dlouhou cestu.“
Stále však žádný v současnosti dostupný inzulín dokonale nenapodobuje fyziologickou produkci hormonu v těle a vědci nadále hledají lepší přípravky, které by nevyžadovaly podkožní injekce.
„Pokud podáváte inzulín subkutánně, i ty nejrychlejší preparáty začínají stoupat až po 10 až 15 minutách a vrcholu dosahují až po hodině a poté klesají a mizí zhruba za 2 až 4 hodiny,“ uvedl pro Endocrine Today doktor David M. Nathan, ředitel Diabetologického centra Massachusetts General Hospital a profesor medicíny na Harvard Medical School. „Omezení všech těchto léků spočívá v tom, že je stále aplikujeme podkožně. To je hlavní příčinou zpoždění účinku. Musí se vstřebat z tukové tkáně do cévního řečiště. Bez ohledu na to, jak ‚rychlé‘ je vyrobí, bez ohledu na to, jaké modifikace provedou, stále existuje tato bariéra.“
Několik špičkových pokroků v oblasti neinjekčních metod podávání inzulínu by mohlo lidem s diabetem nabídnout nové způsoby, jak zvládat toto onemocnění a lépe kontrolovat reakci glukózy. Nový výzkum ze studie fáze 2b naznačuje, že perorální inzulinový přípravek je nyní blíže realitě než kdykoli předtím, a „chytrá“ inzulinová náplast velikosti mince se ukázala jako slibná v nedávných studiích na zvířatech.
Nový, superdlouho působící bazální inzulín – dávkovaný jako injekce jednou týdně – je také v počátečním stádiu vývoje.
„Nyní se vědci snaží inzulín vylepšovat po okrajích, protože co jiného by se dalo dělat?“
„Vědci se snaží inzulín vylepšovat po okrajích, protože co jiného by se dalo dělat. George Grunberger, MD, FACP, FACE, předseda Grunberger Diabetes Institute v Bloomfield Hills v Michiganu, řekl časopisu Endocrine Today. „Jakmile máte přípravek, jako je inzulin degludec , který prokazatelně vydrží až 42 hodin, jak můžete udělat něco lepšího? Otázka, kterou si kladu, zní: Musíme si stále píchat injekce, abychom zvládli diabetes? Moje odpověď zní, že ne nutně. Pokud jde o budoucnost podávání inzulínu, zatím to prostě nevíme. Nevíme, co se dostane na trh.“
Příslib inzulínových tablet
Orální podání je nejjednodušší a nejméně invazivní způsob podávání mnoha léčiv, ale mnoho látek, včetně inzulínu, nemůže přežít průchod žaludkem nebo gastrointestinálním traktem (GI), řekl Grunberger.
„Matka příroda nechce, aby váš GI trakt absorboval velké molekuly,“ řekl Grunberger. „Existuje spousta věcí, které slouží jako bariéra pro perorální injekce peptidů a proteinů. Tyto překážky jsou zabudovány, aby nás chránily … aby se zajistilo, že neprojde nic, co do trávicího traktu nepatří. Po desetiletí se lidé snaží přijít na jiné způsoby, jak se s tím vypořádat, a existuje několik fascinujících přístupů, které se snaží tyto překážky odstranit nebo zmenšit.“
Jedno z možných řešení bylo inspirováno schopností želvy leopardí pasivně se přeorientovat. Výzkumníci financovaní NIH vyvinuli poživatelný, samoorientující se aplikátor milimetrových rozměrů neboli SOMA, který se autonomně polohuje tak, aby se spojil s tkání trávicího traktu a vstříkl inzulín, uvedl Grunberger. V článku publikovaném v únoru 2019 v časopise Science vědci napsali, že perorální kapsle zavádí miliposty vyrobené z aktivních farmaceutických složek přímo přes žaludeční sliznici, přičemž se vyhýbá perforaci. Studie in vivo provedené na potkanech a prasatech podporují bezpečnost aplikátoru a za použití inzulinu jako modelového léčiva prokázaly, že zařízení SOMA dodává plazmatické hladiny účinné léčivé látky srovnatelné s hladinami dosaženými při subkutánním podání milipostů, napsali vědci.
„Máte tuto kapsli a uvnitř je pružinová jehla a na ní je stlačený, lyofilizovaný inzulin,“ řekl Grunberger. „Když ji spolknete, dopadne správným směrem a jehla skončí na žaludeční sliznici, a pak se inzulin vstříkne do těla a vnější obal se rozpustí. Uvidíme, jak toto zařízení dopadne.“
Perorální inzulínovou kapsli vyvíjí společnost Oramed Pharmaceuticals. V únoru společnost oznámila výsledky bezpečnosti a účinnosti z poslední kohorty své studie fáze 2b, které ukázaly, že hlavní kandidát na perorální inzulin, ORMD-0801, splnil svůj primární cílový ukazatel, který prokazuje, že účastníci s diabetem 2. typu, kteří dostávali jednou denně a dvakrát denně 8 mg dávky, dosáhli statisticky významného snížení HbA1c oproti výchozí hodnotě. Při oznamování výsledků společnost uvedla, že nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí účinky související s léčbou a žádná hypoglykémie.
Údaje o přípravku Oramed připravují půdu pro jednání s FDA ohledně studie fáze 3. Lék má potenciál stát se první komerční perorální inzulínovou kapslí pro léčbu cukrovky.
„Funguje to, alespoň pokud se posuzují výsledky v horní linii,“ řekl Grunberger. „Tvrdí, že ve srovnání s placebem perorální inzulínová kapsle snížila HbA1c o klinicky významných 0,6 %. Je to jedna ze snah a uvidíme, zda skončí na klinice.“
O perorální inzulinové tablety usiluje společnost Novo Nordisk. Společnost oznámila výsledky 8týdenní randomizované, dvojitě zaslepené a dvojitě kontrolované studie fáze 2 s perorálním inzulinem 338 (I338), dlouhodobě působícím bazálním inzulinovým analogem ve formě tablet s kaprátem sodným zvyšujícím absorpci. Ve studii publikované v březnu 2019 v časopise The Lancet Diabetes & Endocrinology vědci uvedli, že přípravek I338 bezpečně zlepšil glykemickou odpověď u 25 inzulin-naivních dospělých s diabetem 2. typu, přičemž nebyl prokázán rozdíl ve srovnání se subkutánně podávaným inzulinem glargin.
Další vývoj byl přerušen, protože dávky inzulinu I338 byly vysoké a výroba potřebného množství I338 byla považována za komerčně neúnosnou.
„Další překážkou jsou zde náklady,“ řekl Isaacs. „Protože se tolik inzulínu rozkládá v trávicím traktu, je třeba mít vyšší množství. Na to, co může být 10 U, můžete v perorálním přípravku potřebovat 100 U inzulínu. Je to podobné tomu, co jsme viděli u perorálního semaglutidu , prvního perorálního agonisty receptoru GLP-1. Je to vyšší dávka, až 14 mg, oproti 1 mg v injekční verzi, a musí se užívat zvláštním způsobem, 30 minut před jídlem. Existují triky, jak dosáhnout toho, aby perorální preparáty fungovaly.“
Podle Susan Cornellové, PharmD, CDCES, členky redakční rady časopisu Endocrine Today a zástupkyně ředitele pro zážitkové vzdělávání a docentky farmaceutické praxe na Midwestern University Chicago College of Pharmacy, je třeba u perorálních preparátů zvážit i další problémy.
„Existují společnosti, které na tom pracují, ale nyní máte tuto pilulku – ve skutečnosti doručovací zařízení – uvnitř svého těla,“ řekla Cornellová pro Endocrine Today. „První otázka by zněla, zda to bude škodit? A pak, když tělo zařízení vyloučí, co to udělá s životním prostředím? Některá z těchto zařízení obsahují kov. Ten se dostává do vodního systému. Vedeme tu kampaň proti bisfenolu A (BPA) a lahvím na vodu, a přitom něco takového může být stejně špatné nebo ještě horší. Musíme mít na paměti i bezpečnost.“
Inhalační inzulín
Inhalační rychle působící inzulín na dobu jídla (Afrezza, MannKind), schválený FDA v roce 2015 ke zlepšení glykemické odpovědi u lidí s diabetem 1. a 2. typu, je známý svou schopností řešit postprandiální hyperglykémii, uvedl Grunberger. Lék, který začíná působit 12 až 15 minut po inhalaci, byl schválen téměř deset let poté, co byl první práškový nativní lidský inzulin schválený FDA (Exubera, Pfizer) v roce 2007 stažen z trhu kvůli nízkému prodeji.
„Společnost MannKind využívá svou technologii Technosphere k dodávání inzulinu přímo do plic,“ řekl Grunberger. „Jde zde o zařízení, které je pro pacienta přívětivější. Když dostanete inzulín do plic, je mezi vzduchovým vakem a krevním oběhem jednobuněčná vrstva, takže působí velmi rychle. Může to snížit obavy z případné postprandiální hyperglykémie.“
Podle doktora Irla B. Hirsche, profesora medicíny na University of Washington School of Medicine v Seattlu, má však inhalační inzulín některá stejná omezení jako perorální preparát.
„Je tolik potíží, jak dostat do plic dostatek inzulínu,“ řekl Hirsch v rozhovoru pro Endocrine Today. „Dokonce i potom, když už něco máte, budujete továrny na množství inzulínu, které potřebujete, protože budete potřebovat velmi velké množství. Dokonce i když nyní používáme přípravek Afrezza, je zapotřebí hodně inzulínového prášku, aby se do systému dostalo trochu inzulínu.“
Ve vývoji zůstává také orální inzulín ve spreji (Generex). V roce 2015 Centrum pro molekulární design a preformulace Torontské univerzity vylepšilo složení přípravku Oral-lyn, aby byl atraktivnější pro osoby s diabetem a potenciální partnery pro komercializaci, uvedl Grunberger. Změny zahrnovaly zvýšení biologické dostupnosti inzulinu v přípravku a snížení počtu střiků potřebných k dosažení účinné prandiální kontroly glykémie.
V letošním roce Centrum pro výzkum diabetu společnosti NuGenerex urychlilo vývoj reformulovaného přípravku Oral-lyn-2 pro léčbu diabetu 2. typu a přípravku Altsulin pro léčbu diabetu 1. typu, uvedl Grunberger a dodal, že zahájení programů se očekává v prvním čtvrtletí roku 2020.
I přes pokroky je využití inhalačního inzulínu nízké, uvedl Isaacs.
„Inhalační inzulín je pravděpodobně nedostatečně využíván,“ řekl Isaacs. „Nemůžeme je používat v inzulínových pumpách, takže to je jedna z překážek. Lidé, kteří kouří nebo mají astma, je nemohou používat. Také dávkování je jiné, takže to může mít co do činění s úrovní pohodlí člověka. Někteří lidé o něm prostě nevědí a také se musí často dávkovat. Můžeme ho používat jako doplněk k jiným inzulínům; je skvělý pro korekci vysoké glykémie. Není to pro každého.“
„Chytrá“ inzulínová náplast
V únoru vědci z UCLA, University of North Carolina School of Medicine a MIT oznámili úspěšné testování chytré náplasti dodávající inzulín, která by jednoho dne mohla monitorovat a řídit hladinu glukózy u lidí s cukrovkou a dodávat potřebnou dávku inzulínu.
V únorové studii proof-of-concept publikované v časopise Nature Biomedical Engineering provedl Jicheng Yu, doktorand na společném oddělení biomedicínského inženýrství na University of North Carolina v Chapel Hill a North Carolina State University v Raleighu, a jeho kolegové oznámili, že odnímatelná transdermální náplast s mikrojehlami naplněnými inzulinem a neodbouratelnou polymerní matricí reagující na glukózu prokazatelně reguluje hladinu glukózy u myší a miniprasat s nedostatkem inzulinu.
„Za hyperglykemických podmínek jednotky kyseliny fenylboronové v polymerní matrici reverzibilně vytvářejí glukózo-boronátové komplexy, které – díky svému zvýšenému zápornému náboji – vyvolávají bobtnání polymerní matrice a oslabují elektrostatické interakce mezi záporně nabitým inzulinem a polymery, což podporuje rychlé uvolňování inzulinu,“ napsali vědci.
„Chytrá inzulínová náplast využívá chemii k uvolňování inzulínu souběžně s kolísáním hladiny glukózy,“ uvedl pro Endocrine Today doktor John Buse, ředitel Diabetes Center, ředitel North Carolina Translational and Clinical Sciences Institute, výkonný proděkan pro klinický výzkum na University of North Carolina School of Medicine v Chapel Hill a hlavní řešitel studie. „Výsledky na myších a prasečích modelech diabetu jsou impozantní.“
Výzkumníci nyní žádají o schválení FDA k provádění klinických studií na lidech.
„Pokud se to úspěšně převede na použití u lidí, mohlo by to dramaticky snížit zátěž léčby inzulinem,“ řekl Buse. „Toto úsilí bude vyžadovat vyladění preparátu pro aplikaci u lidí s diabetem 1. a 2. typu a následné prokázání bezpečnosti a účinnosti. Jsme optimističtí, že toto úsilí bude úspěšné, ale bude to vyžadovat čas.“
Týdenní formulace
FaseBio vyvíjí PE0139, takzvaný superdlouho působící bazální inzulín pro lidi s cukrovkou dávkovaný jako injekce jednou týdně. PE0139 je plně zralá, nativní molekula inzulinu (řetězce B a A) geneticky spojená s biopolymerem podobným elastinu (ELP). Sloučenina se vyrábí pomocí expresního systému Escherichia coli založeného na ELP společnosti PhaseBio, kde podle společnosti dochází k přeložení léčiva přirozeně v cytosolu.
„Je to v podstatě něco jako hexamer na steroidech, který se bude pomalu uvolňovat v průběhu jednoho týdne,“ uvedl Cornell. „Nyní nabízíme fixní kombinace inzulínu s agonisty receptorů GLP-1, ale ty jsou denní. Pokud máme inzulin podávaný jednou týdně a můžete ho kombinovat s agonistou receptoru GLP-1 podávaným jednou týdně, představte si to. Pro mě je to vzrušující konečný produkt, který přichází, pokud jde o molekulu.“
Společnost uvedla, že jednoduché složení usnadňuje koformulaci s agonisty receptoru GLP-1, včetně patentovaného GLP-1 společnosti PhaseBio, PB1023, a dalšími agonisty receptoru GLP-1. Společnost PhaseBio uvedla, že se jedná o jednoduchý přípravek.
„Když slyšíte o týdenním inzulínu, existují obavy ohledně dávkování, protože v těle vydrží tak dlouho, takže existují obavy ohledně jeho titrace,“ řekl Isaacs. „U inzulinu degludek, který má dlouhý poločas rozpadu, jsme viděli, že skutečně snížil výskyt hypoglykémie a umožňuje větší flexibilitu při dávkování, kdy se člověk nemusí obávat vynechání dávky. Týdenní inzulín by mohl představovat dobrou příležitost, zejména když se podíváme na lepší adherenci, kterou pozorujeme u týdenních agonistů GLP-1 receptorů. Jsem z toho nadšený.“
Optimalizace diabetických přístrojů
Při vývoji nových inzulínových přípravků je to právě optimalizovaná technologie – pumpy, CGM, hybridní systémy s uzavřenou smyčkou pro podávání inzulínu – která může právě teď nabídnout největší zlepšení pro člověka s diabetem, řekl Nathan.
„V tuto chvíli je potřeba zdokonalit způsob podávání inzulínu,“ řekl Nathan. „Byly by rychlejší inzulíny lepší? Ano, ale domnívám se, že zlepšení by bylo jen okrajové. Musíme dokončit práci, která již byla započata – vynaložit více úsilí na doručování, aby se diabetes 1. typu léčil bezpečněji a aby tyto terapie byly dostupnější pro všechny.“
Hirsch souhlasil a poznamenal, že pokrok v uzavřené smyčce doručování inzulínu bude i nadále vést k větší automatizaci všech technologií pro diabetes.
„To, co chceme vidět u diabetu 1. typu, je vše automatizované, dokonce i automatizované pro lidi, kteří se rozhodnou nenosit pumpy,“ řekl Hirsch. „Senzor pacientovi řekne, kolik inzulínu si má vzít, a pacient nemusí tak přesně počítat sacharidy. Pokud řeknete chytrému peru, že si dáte velké jídlo, pero ví, kolik inzulínu má podat. Myslím, že ultra-ultra-rychle působící inzulín – rychlejší než ten, který máme na trhu nyní – to ještě zlepší? Mohl by, ale naše současné inzulíny budou pravděpodobně pro většinu lidí dostatečně dobré.“
Hirsch uvedl, že cíle pro nadcházející desetiletí by se měly zaměřit na zlepšení kvality života lidí s diabetem a zároveň pracovat na zlepšení dostupnosti inzulínu a jeho ceny.
„Nemusíme vyrobit ‚dokonalý‘ inzulín,“ řekl Hirsch. „Pokud budeme mít jako cíl glykémii, která je stejná jako u člověka bez diabetu, nikdy se k němu nedostaneme. Na druhou stranu, dosáhnout toho, aby člověk s diabetem měl extrémně dobrou kontrolu s téměř žádnou hypoglykémií, čas v rozmezí 80-90 % a HbA1c téměř vždy pod 7 %, to jsou mnohem dosažitelnější cíle pro příštích 10 let.“ – Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- Další informace:
- John Buse, MD, PhD, je k dispozici na adrese University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; e-mail: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, je k dispozici na adrese 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; e-mail: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, je k zastižení na adrese Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; e-mail: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, je k zastižení na adrese UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; e-mail: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, je k zastižení na adrese Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave., Cleveland, OH 44195; e-mail: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, je k zastižení na adrese Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114; e-mail: [email protected].
Přečtěte si více o
Přihlásit se k odběru
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Klikněte zde pro správu e-mailových upozornění
Zpět na Healio
Zpět na Healio
.
