Ejiofor debutoval v televizním filmu Smrtící plavba (1996). Poté se stal divadelním hercem v Londýně. Ve filmu Stevena Spielberga Amistad poskytl oporu Djimonu Hounsouovi Cinqueovi jako tlumočník praporčík James Covey. V roce 1999 se objevil v britském filmu G:MT – Greenwich Mean Time. V roce 2000 hrál ve hře Blue/Orange v Royal National Theatre (scéna Cottesloe) a později v Duchess Theatre. V témže roce byl za roli Romea ve hře Williama Shakespeara Romeo a Julie nominován na cenu Iana Charlesona. V roce 2000 získal Ejiofor na Critics‘ Circle Theatre Awards cenu Jacka Tinkera za nejslibnějšího nováčka. Za svůj výkon ve hře Blue/Orange získal Ejiofor v roce 2000 cenu London Evening Standard Theatre Award pro vynikajícího nováčka a v roce 2001 nominaci na cenu Laurence Oliviera pro nejlepšího herce ve vedlejší roli.
Ejiofor měl svou první hlavní filmovou roli v roli Nickyho Burketta ve filmu Jeremyho Camerona It Was an Accident (2000). V roce 2002 si zahrál ve filmu Dirty Pretty Things, za který získal cenu British Independent Film Award pro nejlepšího herce. V následujícím roce byl součástí hereckého ansámblu filmu Love Actually, zahrál si v adaptaci Chaucerova Příběhu rytíře od BBC a hrál také v seriálu BBC Trust. V roce 2003 si také zahrál hlavní roli Augusta v rozhlasové inscenaci poetického dramatu Rity Doveové „The Darker Face of the Earth“, které mělo premiéru na BBC World Service 23. srpna téhož roku u příležitosti Mezinárodního dne památky obchodu s otroky a jeho zrušení. Po boku Hilary Swankové si zahrál ve filmu Rudý prach (2004), kde ztvárnil fiktivního politika Alexe Mpondo z Jihoafrické republiky po pádu apartheidu.
Ztvárnil ústřední roli prince Alamayoua v rozhlasové hře Petera Spafforda I Was a Stranger, vysílané na BBC Radio 4 17. května 2004, a hrál boha Dionýsa po boku Kadma Paula Scofielda a Agave Diany Riggové ve hře Andrewa Rissika Dionýsos na motivy Eurípidových Bakchají, rovněž vysílané BBC. Uznání získal také za roli složitého antagonisty The Operative ve filmu Serenity (2005). Ejiofor si zahrál revolucionáře ve filmu Children of Men (2006). Jeho pěvecký a herecký výkon ve filmu Kinky Boots získal Zlatý glóbus a nominaci na British Independent Film Award. V roce 2006 byl také nominován na cenu BAFTA Orange Rising Star Award, která se uděluje začínajícím britským filmovým talentům. Ejioforův výkon ve filmu Tsunami: The Aftermath byl v roce 2007 nominován na Zlatý glóbus v kategorii Nejlepší herec v minisérii nebo televizním filmu.
V roce 2007 hrál Ejiofor po boku Dona Cheadlea ve filmu Mluv se mnou, který byl natočen podle skutečného příběhu Ralpha „Peteyho“ Greenea (kterého hrál Cheadle), afroamerické rozhlasové osobnosti 60. a 70. let. Od 18. ledna do 17. března 2007 vystupoval na jevišti ve hře The Seagull v divadle Royal Court Theatre a později téhož roku si zopakoval roli Othella v divadle Donmar Warehouse po boku Kelly Reillyové jako Desdemony a Ewana McGregora jako Jaga. Inscenace se setkala s příznivými recenzemi, v nichž byl Ejiofor obzvláště chválen. „Chiwetel Ejiofor předvádí jeden z nejpamátnějších výkonů Othella za poslední roky“. Za svůj výkon získal Cenu Laurence Oliviera pro nejlepšího herce. Byl také vypravěčem televizního filmu BBC Partition: (2007), který byl natočen na motivy rozdělení Indie. V roce 2008 si zahrál roli Mikea Terryho v kultovním filmu Redbelt, který získal příznivé recenze.
Ejiofor byl v roce 2008 jmenován důstojníkem Řádu britského impéria (OBE) v rámci narozeninového vyznamenání. Ve stejném roce debutoval jako režisér v krátkém filmu Slapper, k němuž napsal i scénář podle nápadu střihače a režiséra Yusufa Pirhasana. Ejiofor se objevil po boku Johna Cusacka ve filmu 2012 (2009). Film vydělal přes 700 milionů dolarů a zařadil se na seznam nejvýdělečnějších filmů všech dob a na 5. místo nejlepších filmů roku 2009. Hrál důstojníka CIA Darryla Peabodyho ve filmu Salt (2010) a na Zlatý glóbus nominovanou hlavní roli tvůrce kapely Louise Lestera v dramatickém seriálu BBC Two Dancing on the Edge (2013), který se ve Spojených státech hrál na stanici Starz.
V roce 2013 Ejiofor přijal roli Solomona Northupa ve filmu 12 let otrokem. Film byl natočen podle Northupových pamětí, které v roce 1968 vydali historici Sue Eakinová a Joseph Logsdon a které popisují Northupovy zkušenosti svobodného černocha v New Yorku, který byl v roce 1841 unesen a prodán do otroctví v Louisianě. Režisér Steve McQueen k obsazení filmu řekl:
Chiwetel Ejiofor byl pro mě vždycky Solomon Northup. Hledal jsem někoho, kdo by v sobě měl tu jemnost, tu lidskost. Protože jsem věděl, že lidskost bude pod určitým nátlakem a za určitých okolností zkoušena, potřeboval jsem člověka, který si ji skutečně dokáže udržet i v obdobích mimořádných zkoušek a mimořádných situací, kdy bude zkoušena až na samou hranici svých možností. A on byl tou jedinou osobou.
Na Mezinárodním filmovém festivalu v Torontu Ejiofor uvedl, že nad rolí Northupa krátce váhal. „Celý život čekáte na skvělý scénář, který se objeví ve dveřích. Trápíte svého agenta a tak, a pak to přijde, přečtete si to a vaše první reakce vás překvapí. Vaše první reakce je: ‚Můžu to udělat?'“. Roli přijal o 24 hodin později. V rámci přípravy se Ejiofor učil hrát na housle, sbíral příběhy o otrocích, udržoval účes nahoru po vzoru otroků a věnoval se některým fyzickým pracím, které Northup vykonával, například sběru bavlny. Protože Ejiofor s McQueenem předtím nepracoval, pozoroval také pracovní dynamiku mezi režisérem a spoluhráčem Michaelem Fassbenderem, který s McQueenem spolupracoval na filmech Hlad (2008) a Hanba (2011). Pokud jde o roli Northupa, Ejiofor skutečně cítil zodpovědnost, protože není Američan, aby příběh Solomona Northupa pojal co nejaktuálněji, a dodal: „Byl jsem velmi vděčný, že jsem mohl film ukázat jeho potomkům a vidět, jak jsou na něj hrdí.“
12 let otrokem otevřel s širokým ohlasem, mnoho kritiků citovalo Ejioforův výkon a prohlásilo ho za téměř jistého kandidáta na Oscara za nejlepšího herce. Od Owena Gleibermana z Entertainment Weekly: „Je to právě mimořádný výkon Chiwetela Ejiofora, který drží film pohromadě a díky němuž se na něj můžeme dívat bez mrknutí oka. Hraje Solomona s mocnou vnitřní silou, ale nikdy nezmírňuje tichou noční můru, kterou je Solomonova každodenní existence.“ Christopher Orr z The Atlantic: „Ejiofor už v minulosti podal pozoruhodné výkony (Špinavé krásné věci, Serenity, Mluv se mnou), ale tohle je jeho zdaleka nejzásadnější role. Stoický, ostražitý, kompromitující se jen natolik, aby zůstal naživu, je bodem klidu a slušnosti, kolem něhož se točí šílenosti filmu.“ Todd McCarthy ve své recenzi pro The Hollywood Reporter napsal: „Ejiofor je v náročné postavě, která je vystavena fyzickým, psychickým i emocionálním zkouškám, úžasný“. Dne 16. ledna 2014 byl Ejiofor oficiálně nominován na 86. ročník udílení Oscarů, který se uskuteční 2. března, v kategorii nejlepší herec.
Od září 2013 měl Ejiofor ztvárnit roli Patrice Lumumby ve filmové adaptaci knihy Aimé Césaira Sezóna v Kongu, kterou ztvárnil na jevišti divadla Young Vic. Film měl režírovat Joe Wright, který hru režíroval.
V roce 2014 si Ejiofor zahrál v nigerijském filmu Polovina žlutého slunce po boku Thandie Newton.
V červnu 2014 bylo oznámeno, že Ejiofor bude hrát skutečného drogového dealera Thomase McFaddena ve filmu podle knihy Marching Powder: McFadden a australský novinář Rusty Young napsali skutečný příběh o přátelství, kokainu a nejpodivnějším vězení v Jižní Americe. V roce 2016 si Ejiofor zahrál společně se svým přítelem Benedictem Cumberbatchem barona Morda v marvelovském filmu Doctor Strange. V témže roce bylo oznámeno, že si zahraje Petra v připravovaném filmu Máří Magdaléna, který napsala Helen Edmundsonová a režíroval Garth Davis. 1. listopadu 2017 byl oficiálně vybrán do role Scara pro počítačový animovaný remake Lví král (2019) režiséra Jona Favreaua. Ejiofor, kterého v animovaném filmu z roku 1994 hrál Jeremy Irons, popsal Jizvu jako „psychicky posedlejšího“ a „brutálnějšího“ než v originále. Ejiofor prohlásil: „Zvláště u Scara, ať už jde o hlasové kvality, které umožňují určitou sebejistotu nebo určitou agresi, vždycky vědět, že na konci hrajete někoho, kdo má schopnost ve zlomku vteřiny obrátit všechno naruby nehoráznými násilnými činy – to může zcela změnit teplotu scény.“ Řekl také, že “ vztah je zcela zničen a brutalizován Jizvovým způsobem myšlení. Je posedlý nemocí vlastního ega a vlastního chtění“. Favreau o obsazení Ejiofora řekl: “ je to prostě fantastický herec, který nám přináší trochu té středoatlantické kadence a nový pohled na postavu. Díky své herecké minulosti přináší ten pocit shakespearovského padoucha. Je úžasné, když máte někoho tak zkušeného a ostříleného, jako je Chiwetel; on té postavě prostě vdechne tak nádherný život.“ Ejiofor v roce 2019 namluvil dokumentární film Sloní královna.
V roce 2019 Ejiofor debutoval jako režisér snímkem Chlapec, který spoutal vítr, adaptací stejnojmenných pamětí Williama Kamkwamby o chlapci, který v Malawi sestrojil větrem poháněné vodní čerpadlo.
