REVIEW ARTICLE
Cystická fibróza u dospělých: diagnostické a terapeutické aspekty*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Přednášející na katedře vnitřního lékařství na Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazílie
IIAdjunct Professor in the Department of Pediatrics and Child Care at the Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brazílie
Korespondence
ABSTRACT
Když byla cystická fibróza považována za onemocnění dětského věku, je nyní také onemocněním dospělých. Prodlužující se délka života má za následek stárnutí populace nemocných cystickou fibrózou. Následné zdravotní problémy související s věkem u dospělých s cystickou fibrózou zvyšují potřeby lékařské péče. Tyto potřeby uspokojuje rostoucí počet nepediatrických pneumologů a dalších nepediatrických specialistů. Cílem tohoto přehledu bylo shrnout současné poznatky o diagnostice a léčbě cystické fibrózy u dospělých. Ve většině případů diagnózu naznačují projevy chronického sinopulmonálního onemocnění a exokrinní pankreatické insuficience. Diagnóza je potvrzena pozitivním výsledkem potního testu. U dospělých pacientů se však může vyskytnout dostatečnost pankreatu a atypické klinické příznaky, někdy v kombinaci s normálním nebo hraničním výsledkem potního testu. V takových případech může mít diagnostický význam identifikace mutací cystické fibrózy a měření rozdílu nosních potenciálů. Standardní terapeutický přístup k plicnímu onemocnění zahrnuje použití antibiotik, zprůchodnění dýchacích cest, cvičení, mukolytik, bronchodilatancií, oxygenoterapie, protizánětlivých látek a nutriční podpory. Vhodná aplikace těchto léčebných postupů vede k tomu, že většina pacientů s cystickou fibrózou přežívá do dospělosti s přijatelnou kvalitou života.
Klíčová slova: Cystická fibróza:
Úvod
Cystická fibróza (CF) je genetické onemocnění s autozomálně recesivní dědičností. Je způsobeno mutacemi v genu umístěném na dlouhém raménku chromozomu 7.(1) Tento gen je zodpovědný za kódování proteinu o 1480 aminokyselinách známého jako protein CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator).2,3) Protein CFTR představuje chloridový kanál v apikální membráně exokrinních epiteliálních buněk, který reguluje a podílí se na transportu elektrolytů buněčnými membránami.4) Klinické projevy onemocnění jsou poměrně rozmanité. Obecně se CF projevuje jako multisystémové postižení charakterizované postupnou ztrátou plicních funkcí, exokrinní pankreatickou insuficiencí, jaterním onemocněním, poruchou střevní motility, mužskou neplodností (obstrukční azoospermie) a vysokou koncentrací elektrolytů v potu(5,6)
Do doby před necelými 70 lety bylo toto onemocnění, popsané Andersenem v roce 1938 jako „cystická fibróza slinivky břišní“,(7) téměř vždy smrtelné během prvního roku života. V průběhu let se díky pokroku v poznání fyziopatologie a léčby CF prodloužilo přežívání těchto pacientů. Ve Spojených státech je v současné době průměrná doba přežití 36,5 roku a 43 % všech pacientů s CF je starších 18 let(8)
Zvýšení délky života pacientů s CF má za následek větší podíl zdravotních problémů souvisejících s věkem a komplikací souvisejících s progresí onemocnění, což modifikuje potřeby v oblasti zdravotní pomoci. Vyžadovalo to zejména zapojení různých nepediatrických specialistů do léčby těchto pacientů. Vzhledem k tomu, že plicní projevy onemocnění jsou progresivní a představují hlavní determinantu jeho prognózy, hrají nepediatričtí pneumologové důležitou roli v multidisciplinární léčbě pacientů s CF.8
Cílem tohoto článku byl přehled hlavních diagnostických a terapeutických aspektů CF u dospělých.9
Diagnostika
Tabulka 1 uvádí diagnostická kritéria CF. Aby byla CF diagnostikována, musí mít jedinec alespoň jeden fenotypový nález (schéma 1), musí mít CF v rodinné anamnéze nebo musí mít pozitivní screening na CF při novorozeneckém testování a také musí mít laboratorně prokázanou dysfunkci CFTR pozitivní potní test nebo pozitivní rozdíl nosního potenciálu (NPD) nebo musí mít dvě mutace genu CFTR, o nichž je známo, že způsobují CF.(5,9)
Potní test
Zlatým standardem pro potvrzení diagnózy CF je potní test s kvantitativní iontoforézou s pilokarpinem (5,9,10) Metody odběru jsou Gibson-Cookeův postup a systém pro odběr potu Macroduct (Wescor, Logan, UT, USA). V obou případech se pot stimuluje iontoforézou pilokarpinem, poté se sbírá pomocí papírového filtru nebo gázy (Gibson-Cooke) nebo do mikrozkumavky (Wescor). Vzorek se poté analyzuje za účelem stanovení koncentrace chloridu sodného. Minimální přijatelný objem potu je 75 mg u postupu Gibson-Cooke a 15 ml u systému Macroduct.5,9)
Jako screeningové testy lze použít i další metody, například měření konduktivity (neselektivní měření iontů) a měření osmolarity. V takovém případě by měly být změněné nebo chybné hodnoty potvrzeny pomocí kvantitativního potního testu.5,9)
Potní test by měl být vždy interpretován v klinickém kontextu. Chloridy poskytují nejlepší diagnostické rozlišení. Měření sodíku je užitečné jako kontrola kvality. Vysoce nesouhlasné hodnoty ukazují na problémy při odběru nebo analýze. Koncentrace chloridů vyšší než 60 mmol/l odpovídá diagnóze CF. Za hraniční se považují hodnoty chloridů mezi 40 a 60 mmol/l.(5,9)
Každý potní test by měl být u každého pacienta proveden nejméně dvakrát, nejlépe s odstupem několika týdnů mezi testy. Každý pozitivní potní test by měl být opakován nebo potvrzen analýzou mutací. Potní test poskytující hraniční hodnotu by měl být opakován. Pokud výsledek zůstane neprůkazný, měly by být provedeny další diagnostické testy.5)
Analýza mutací
Identifikace mutací známých jako příčina CF v každém z genů CFTR v kontextu klinické nebo rodinné anamnézy odpovídající CF potvrzuje diagnózu. Nález pouze jedné mutace nebo žádné mutace v genu CFTR však diagnózu CF nevylučuje.9) Byly zaznamenány případy neklasické CF, u nichž nebyla prokázána mutace v genech CFTR.11-13) Existence komplexních genotypů, modifikujících faktorů a oslabujících mutací proto vyžaduje, aby byly při stanovení diagnózy CF zohledněny klinické nálezy.14)
Analýza mutací představuje vysokou specificitu pro potvrzení diagnózy CF.(9) Její senzitivita pro potvrzení CF je však nízká, protože je známo velké množství mutací (více než 1000), které způsobují CF, a komerční panely dostupné pro tuto analýzu studují pouze menšinu těchto mutací.(8) Jen málo referenčních center má přístup k panelům, které vyšetřují větší počet mutací, nebo může provést genetické sekvenování pro diagnostiku většiny atypických případů.10)
Rozdíl nosního potenciálu
Abnormality v transportu iontů v respiračním epitelu pacientů s CF jsou spojeny se změněným obrazem NPD. Konkrétně se CF vyznačuje třemi charakteristikami: a) zvýšeným bazálním NPD; b) větší inhibicí NPD po nosní perfuzi amiloridem; a c) malou nebo žádnou změnou NPD po perfuzi nosního epitelu roztokem isoproterenolu bez chloridů.9)
Zvýšený NPD doprovázený rodinnou anamnézou CF nebo klinickým profilem naznačujícím toto onemocnění podporují diagnózu CF. Absence zvýšení NPD však diagnózu CF nevylučuje, protože v přítomnosti zaníceného epitelu může dojít k falešně negativnímu výsledku. Doporučuje se, aby NPD byla hodnocena alespoň dvakrát – v různých časových bodech. 9) Tato technika je však dostupná pouze ve vysoce specializovaných centrech a vyžaduje přísnou standardizaci. 8)
Doplňkové testy
V počátečním diagnostickém hodnocení se používají další doplňkové testy. Sekundárně přispívají k diagnóze, k posouzení závažnosti onemocnění a k plánování specifických terapeutických postupů. Patří mezi ně hodnocení funkce slinivky břišní, funkce plic, mikrobiologie sputa, obličejových dutin a mužského pohlavního systému (screening obstrukční azoospermie).(10)
Dospělý pacient
Ačkoli je diagnóza CF obvykle stanovena v dětství (v prvním roce života v 70 % případů), četnost diagnózy v dospělosti se zvýšila.8)
Obecně pacienti diagnostikovaní v dospělosti vykazují neklasické formy CF. Ačkoli se u těchto pacientů vyskytuje chronické respirační onemocnění, je méně závažné než u pacientů s časnou formou CF a výskyt infekce Pseudomonas aeruginosa je u pacientů s pozdní formou CF nižší, stejně jako výskyt pankreatické insuficience, než u pacientů diagnostikovaných v dětství. Dalším faktorem, který přispívá k diagnostickým obtížím, je skutečnost, že značný počet těchto pacientů má normální nebo hraniční výsledky potních testů. 15-17)
Jedna skupina autorů popsala 28 případů pacientů žijících v brazilském Salvadoru, u nichž byla CF diagnostikována v dospělosti. 18) Průměrný věk byl 31,1 roku, 53,7 % pacientů bylo černochů nebo mulatů a u 43 % byla ve sputu prokázána P. aeruginosa. Autoři zdůraznili význam vyšetřování CF u dospělých pacientů s opakovanými respiračními infekcemi, sinusitidou a bronchiektáziemi. Jiná skupina autorů popsala 54 pacientů s diagnózou CF v dospělosti v brazilském Campinas(19). v této studii byl průměrný věk 41,8 let a forsírovaný výdechový objem za jednu sekundu (FEV1) činil 52 %. Kromě toho se u 85 % pacientů vyskytoval chronický produktivní kašel, u 6 % tučný průjem nebo tuk ve stolici a u 48 % pacientů se ve sputu objevila kultivace P. aeruginosa.
Přes tyto rozdíly jsou diagnostická kritéria CF u dětí stejná jako u dospělých. Kromě opakování potního testu obecně diagnóza vyžaduje provedení komplexnější analýzy mutací. Ačkoli stanovení NPD může být užitečné, obtížnost standardizace testu je v klinické praxi limitujícím faktorem. 15) Při absenci gastrointestinálních příznaků by diferenciální diagnóza měla zahrnovat ciliární dyskinezi, deficit imunoglobulinu G a Youngův syndrom. 5)
Léčba
Protože CF je komplexní onemocnění, léčba musí být komplexní. Použití modelu multidisciplinárního přístupu k léčbě tohoto onemocnění vychází z pozorování, že vytvoření center komplexní péče o CF souvisí s postupně se zlepšující prognózou pf pacientů (8,20) Proto doporučení pro centra pro dospělé navazují na úspěšný multidisciplinární model pediatrických center.(8)
I přes velký pokrok ve znalostech týkajících se CF se léčba tohoto onemocnění nadále zaměřuje na řešení příznaků a korekci orgánových dysfunkcí(21,22)
Přestože je CF multisystémové onemocnění, plicní postižení je hlavní příčinou morbidity a mortality.(23) Ačkoli je průběh plicní složky onemocnění vždy provázen progresivním zhoršováním, vhodným terapeutickým přístupem lze její progresi zpomalit.(23,24)
Standardní terapeutický režim plicních projevů zahrnuje následující: a) antibiotickou léčbu; b) cvičení a bronchiální hygienu c) mukolytika; d) bronchodilatancia; e) protizánětlivé látky; f) nutriční podporu a g) doplňování kyslíku.(8,23-25)
Antibiotická terapie
Antibiotika jsou základem léčby plicní složky CF. Pacienti s CF by měli být rutinně vyšetřováni, ideálně každé čtyři měsíce, a vyšetření by mělo zahrnovat mikrobiologické vyšetření a antibiogram sputa.8)
Antibiotika lze u CF použít ve čtyřech specifických klinických situacích: a) při léčbě infekčních exacerbací; b) při eradikaci nebo dlouhodobé léčbě infekce vyvolané Staphylococcus aureus; c) při časné eradikaci P. aeruginosa; a d) při supresivní léčbě chronické infekce P. aeruginosa(26)
U pacientů s CF může docházet k periodickému zhoršování plicních projevů v důsledku respiračních infekcí, expozice látkám znečišťujícím ovzduší nebo bronchiální hyperreaktivity.(27) V závislosti na závažnosti klinického profilu se při intermitentní léčbě exacerbací používají perorální nebo intravenózní antibiotika.26) U pacientů s těžšími exacerbacemi se doporučuje léčba intravenózními antibiotiky po dobu 14-21 dní a zpravidla je nutná hospitalizace.(25) Výběr antibiotik vychází z přehledu kultivace sputa a z posledních výsledků antibiogramu.21,24) Cílem antibiotické léčby jsou patogeny specificky spojené s CF, jako jsou P. aeruginosa, S. aureus a Burkholderia cepacia.23) Vzhledem k tomu, že P. aeruginosa je nejčastějším patogenem izolovaným u dospělých s CF,(8,28) je pro léčbu mírných exacerbací indikována léčba fluorochinolony, zatímco pro léčbu těžkých exacerbací kombinace beta-laktamového antibiotika s aminoglykosidem(8)
Všeobecně se S. aureus je první bakterií vykultivovanou v respiračním sekretu dětí s CF a zůstává hlavním patogenem u dospělých.29) Přístupy k léčbě S. aureus zahrnují kromě antibiotické terapie během exacerbací také krátkodobou antibiotickou léčbu při pozitivní kultivaci sputa a dlouhodobou antibiotickou léčbu od okamžiku stanovení diagnózy.(22,29) Mnozí autoři doporučují časnou eradikaci této bakterie pomocí antibiotické léčby po dobu dvou až čtyř týdnů, a to i v případě nepřítomnosti příznaků (22) Ačkoli je úspěšné eradikace dosaženo v 75 % případů, po přerušení podávání antibiotik dochází k recidivě infekce.(30) Bylo prokázáno, že kontinuální antibiotická léčba flukloxacilinem, zahájená od okamžiku stanovení diagnózy, vede k nižšímu počtu pozitivních kultur S. aureus, menšímu výskytu kašle a nižšímu počtu hospitalizací (31) Kontinuální antistafylokoková léčba však může zvýšit výskyt infekce P. aeruginosa.(32) V současné době není dostatek důkazů pro definování použití profylaktické antibiotické léčby infekce vyvolané S. aureus. 33)
Získání a přetrvávání P. aeruginosa v dolních dýchacích cestách pacientů s CF je spojeno s vyšší mírou morbidity a mortality. 34) Zpočátku izolované kmeny mají nemukoidní vzhled a jsou citlivé na více antibiotik. 35) Tyto kmeny recentní infekce lze eradikovat agresivní léčbou antibiotiky. Postupem času se však objevují kmeny P. aeruginosa s mukoidním fenotypem, které jsou spojeny s rychlejším poklesem plicních funkcí a větším rizikem úmrtí. Chronickou infekci P. aeruginosa s mukoidním fenotypem obvykle není možné eradikovat a cílem antibiotické léčby se pak stává potlačení patogenu.36) Proto se při prvotní identifikaci bakterie P. aeruginosa doporučuje včasná a agresivní léčba s cílem eradikovat patogen a zabránit chronické infekci. Při léčbě časné eradikace P. aeruginosa však přetrvává nejistota ohledně nejlepšího terapeutického režimu a jeho trvání. Praktická alternativa tohoto přístupu spočívá v podávání kombinace perorálního ciprofloxacinu a inhalačního kolistinu po dobu tří až šesti týdnů. U pacientů s recidivou nebo u pacientů s počáteční identifikací mukoidních kmenů se doporučuje delší (tříměsíční) léčba.37) Bylo také prokázáno, že při použití inhalačního tobramycinu po dobu 28 dnů se dosáhne významné míry eradikace.38) Bylo také prokázáno, že kombinace intravenózních antibiotik a inhalačních antibiotik je účinná při eradikaci těchto bakterií, i když tato strategie představuje ekonomické a logistické nevýhody.(37)
Používání inhalačních antibiotik bylo použito jako forma supresivní léčby chronické infekce P. aeruginosa, přičemž bylo prokázáno zlepšení klinického průběhu a funkčního výsledku(39) V prvních studiích byly použity aminoglykosidy, zejména tobramycin, v dávkách 60-80 mg (nebulizovaně, dvakrát až třikrát denně). V Evropě byl široce používán kolistin v dávkách 500 000-1 000 000 IU (nebulizovaně, dvakrát denně). Přípravek inhalačního tobramycinu bez fenolu, podávaný v dávkách 300 mg dvakrát denně, po dobu 28 dnů s volným intervalem 28 dnů, je formou léčby, která byla v klinických studiích nejrozšířenější. Navzdory těmto pokrokům stále chybí důkazy, které by definovaly nejlepší lék pro chronickou supresi(26)
Důkazy pro chronické užívání perorálních antibiotik u dospělých s CF jsou zcela neprůkazné, a proto se tato strategie nedoporučuje(8) Bylo však prokázáno, že léčba perorálními makrolidy zlepšuje funkci plic a snižuje četnost exacerbací u pacientů s P. aeruginosa. Hlavními prokázanými nežádoucími účinky jsou nevolnost a průjem. Byla rovněž pozorována hepatotoxicita a ototoxicita. Zdá se, že makrolidy uplatňují své účinky působením na patogenní bakterii (ovlivňují tvorbu biofilmu P. aeruginosa) a na hostitele (imunomodulační účinky). Zdá se, že přínos dlouhodobého užívání azithromycinu se vztahuje i na pacienty bez infekce P. aeruginosa. V odpovědi na azithromycin existuje velká heterogenita. Studované dávky azitromycinu jsou 250-500 mg/den a 250 mg (hmotnost < 40 kg) nebo 500 mg třikrát týdně(40)
Cvičení a bronchiální hygiena
Mechanická opatření ke zvýšení mukociliární clearance jsou jedním ze základních pilířů léčby CF.(24) Pro bronchiální hygienu se používá celá řada technik respirační terapie.23) Mezi konvenční techniky patří posturální drenáž a hrudní perkuze v různých anatomických polohách, aby se usnadnilo odstraňování sekretů pomocí gravitační síly. Navzdory důkazům o prospěšnosti těchto technik mohou mít za následek hypoxii (zejména u pacientů se závažnými onemocněními) nebo gastroezofageální reflux. Kromě toho jsou tyto techniky časově náročné a nelze je provádět bez asistence, což činí pacienty závislými na jejich ošetřovatelích a vede k nízké compliance. Jakmile pacient vstoupí do dospělosti, stává se prioritou samostatnost. V poslední době byly vyvinuty techniky respirační terapie, které umožňují bronchiální hygienu bez asistence. Mezi tyto techniky patří: autogenní drenáž, modifikovaná autogenní drenáž, aktivní cyklus dýchání, forsírovaný výdech, pozitivní výdechový tlak s použitím masky, použití orálních oscilačních zařízení, vysokofrekvenční hrudní komprese a intrapulmonální perkusní ventilace. Pacient by měl být veden při výběru technik/kombinací technik a měl by být poučen o správném provádění manévrů. Frekvence a trvání léčby by měly být individuální. Pacienti s minimálními respiračními symptomy mohou vyžadovat pouze jedno sezení respirační terapie denně, zatímco pacienti se závažnějším plicním onemocněním nebo s velkým množstvím sekretu mohou vyžadovat tři a více sezení denně.24)
Fyzická aktivita zvyšuje clearance dýchacích cest a představuje důležitý pomocný prostředek k bronchiálním hygienickým opatřením. Cvičení tlumí pokles plicních funkcí, zlepšuje kardiovaskulární výkonnost, zvyšuje funkční kapacitu a zlepšuje kvalitu života. Proto se cvičení doporučuje dospělým pacientům s CF. 8) Pacienti s těžším plicním onemocněním by měli být vyšetřeni, aby se zjistilo, zda je při fyzické aktivitě potřeba doplňovat kyslík. 41) Režim plicní rehabilitace přináší pacientům s CF výhody. 8)
Mukolytické látky
Normální viskozita sputa u CF je způsobena uvolňováním extracelulární DNA vyvolaným neutrofily. Použití inhalační rekombinantní lidské DNázy snižuje viskozitu sputa u CF rozkladem extracelulární DNA na malé fragmenty. U pacientů starších 5 let, u nichž je FEV1 vyšší než 40 % předpokládané hodnoty, se DNáza ukázala jako prospěšná, neboť snížila míru exacerbace plicního onemocnění o 22 % a zlepšila FEV1 o 5,8 %. U pacientů s těžším plicním onemocněním (FEV1 < 40 % predikované hodnoty) byl pozorován přínos pro plicní funkce, ale nedošlo ke snížení počtu exacerbací. Doporučená dávka DNázy je 2,5 mg (nebulizovaná, jednou denně). Hlavními nežádoucími účinky jsou chrapot, změna hlasu a faryngitida. Ve většině případů jsou tyto příznaky samovolné.24)
Nebulizace hypertonického solného roztoku zvyšuje ciliární transport, zlepšuje reologické vlastnosti sputa a zlepšuje hydrataci povrchu dýchacích cest. Nebulizace 3-7% fyziologického roztoku zlepšuje mukociliární clearance a funkci plic v krátkém časovém období. 42) Jedna nedávná klinická studie studovala nebulizaci 4 ml 7% hypertonického fyziologického roztoku podávaného po dobu 48 týdnů. 43) Autoři prokázali významné zlepšení plicních funkcí, 56% snížení četnosti exacerbací a žádné zhoršení bakteriální infekce nebo zánětu. U pacientů s CF je tedy nebulizace hypertonického solného roztoku, které předchází inhalace bronchodilatancia, bezpečnou a cenově dostupnou léčbou, která poskytuje terapeutické výhody, jež se zdají být nezávislé na použití DNázy(43)
Ačkoli byl nebulizovaný N-acetylcystein používán ke snížení viskozity sputa u pacientů s CF, existuje jen málo důkazů podporujících jeho použití. N-acetylcystein může navíc dráždit dýchací cesty a způsobovat bronchospasmus. Neexistují ani žádné podklady pro použití perorálního N-acetylcysteinu. 23,24)
Bronchodilatancia
Bronchiální hyperreaktivita je u pacientů s CF poměrně častá, vyskytuje se přibližně u poloviny populace s CF. Proto se jako součást standardní léčby u CF používají inhalační bronchodilatancia.24)2Nejčastěji používanými látkami jsou krátkodobě působící 2agonisté. Obvykle se používají před zahájením respirační terapie s cílem usnadnit zprůchodnění dýchacích cest. 8) U většiny pacientů dochází po podání krátkodobě působícího 2agonisty ke zlepšení funkce. Ačkoli údaje týkající se použití ipratropiumbromidu jako bronchodilatátoru u pacientů s CF jsou omezené a kontroverzní, většina studií uvádí mírný funkční přínos. Proto by měla být u všech pacientů s CF posouzena bronchiální hyperreaktivita a měl by být proveden terapeutický bronchodilatační test. 23)
Protizánětlivé látky
Hledání protizánětlivé strategie, která by zastavila progresi patofyziologického procesu u CF, bylo cílem mnoha studií. Navzdory těmto snahám se dosud nepodařilo najít lék, který by byl pro tento účel účinný a bezpečný.44)
Přestože se zdá, že perorální kortikosteroidy v dávce 1-2 mg/kg střídavě v jednotlivých dnech zpomalují progresi plicního onemocnění, přínos je vyvážen významnými nežádoucími účinky, zejména rozvojem katarakty a poruchou růstu. Pro použití systémových kortikosteroidů k léčbě exacerbací CF je zatím málo důkazů. Systémové kortikosteroidy však byly použity jako léčebný prostředek u pacientů s těžkými exacerbacemi, zejména v přítomnosti bronchiální hyperreaktivity.23)
Inhalační kortikosteroidy byly u CF rovněž zkoumány s cílem snížit zánětlivý proces a snížit poškození plic. Současné důkazy však nejsou dostatečné k tomu, aby bylo možné stanovit, zda je jejich použití přínosné. 45)
U pacientů s CF byly studovány vysoké dávky ibuprofenu (20-30 mg/kg/den) a bylo zjištěno, že snižují rychlost poklesu FEV1, snižují počet hospitalizací a zlepšují stav výživy. Při těchto dávkách však ibuprofen také zdvojnásobil výskyt renální insuficience a gastrointestinálního krvácení, což omezuje jeho použití. Je také třeba sledovat sérové hladiny podávaného léku. Jeden přehledový článek prokázal nedostatek důkazů pro doporučení používání ibuprofenu v klinické praxi.46)
Další protizánětlivé léky byly u CF studovány mnohem méně. Přestože montelukast snižuje eozinofilní zánět u CF, klinické důkazy na toto téma nejsou jednoznačné.44)
Podpora výživy
V klinickém průběhu CF hraje důležitou roli stav výživy. Zhoršení nutričního stavu vede ke změnám plicních funkcí a ovlivňuje přežití pacientů. Nutriční intervence by měla být zahájena včas, aby se zabránilo zhoršení plicních funkcí a měla pozitivní vliv na přežití. Každý pacient s CF by měl být pravidelně vyšetřován, aby bylo možné sledovat stav výživy a zajistit adekvátní kalorický příjem. 20) Doporučení zahrnuje stravu s vysokým obsahem tuků, přičemž 35-40 % kalorií by mělo pocházet z tuků. 8) Pacienti s CF by mohli potřebovat 120-150 % odhadované minimální denní potřeby. Přibližný odhad energetické potřeby lze provést pomocí následující rovnice: celkový energetický výdej = bazální metabolická rychlost × 1,1 (faktor špatné absorpce) × 1,5 až 1,7 (faktor aktivity) + 200 až 400 kcal/den(47)
Ve vybraných případech lze použít komerční perorální doplňky.(8) Tyto pacienty lze sledovat stanovením 3denního příjmu nebo pomocí 24hodinového vzpomínkového šetření spolu s antropometrickým hodnocením (index tělesné hmotnosti, obvod paže, obvod svalů středu paže, tloušťka kožní řasy tricepsu a procento úbytku hmotnosti), analýzou složení těla (elektrická bioimpedance) a stanovením periferní svalové síly (síla stisku ruky). Cílem je udržet index tělesné hmotnosti 20-25 kg/m2, přičemž index tělesné hmotnosti nižší než 19 kg/m2 ukazuje na významnou podvýživu a potřebu agresivní nutriční intervence. Důležitou součástí nutričního přístupu je také léčba exokrinní pankreatické insuficience a diabetes mellitus související s CF.47)
Doplňování kyslíku
Plicní složka CF je progresivní a v nejpokročilejších fázích je doprovázena hypoxemií a plicní hypertenzí.23) Léčba hypoxemie je zásadní pro zpomalení progrese plicní hypertenze. Údaje o léčbě kyslíkem u CF jsou však omezené. 8) Proto jsou kritéria používaná pro kontinuální léčbu kyslíkem u CF extrapolována ze studií chronické obstrukční plicní nemoci: arteriální tlak kyslíku nižší než 55 mm Hg, během bdění a na pokojovém vzduchu; arteriální tlak kyslíku nižší než 59 mm Hg, v přítomnosti edému dolních končetin; polycytemie; elektrokardiografické/echokardiografické známky dilatace pravé srdeční komory; nebo plicní hypertenze. U některých pacientů s CF se hypoxémie vyskytuje také pouze během cvičení nebo ve spánku. Kyslíková terapie během cvičení je indikována, pokud saturace kyslíkem klesne pod 90 %. Noční oxygenoterapie je indikována, pokud je saturace kyslíkem nižší než 90 % po 10 % nebo více z celkové doby spánku. 8) V některých specifických situacích může být vyžadován kontinuální pozitivní tlak v dýchacích cestách během spánku. Neinvazivní mechanická ventilace může být dočasným podpůrným opatřením pro pacienty s chronickou respirační insuficiencí, kteří čekají na transplantaci plic. 24)
Přístup k mimoplicním projevům
Pacienti s CF a prezentující fenotyp exokrinní pankreatické insuficience by měli dostávat suplementaci pankreatických enzymů v jídle a svačinách. Počáteční dávky enzymů pro dospělé jsou přibližně 500 U lipázy/kg/jídlo a 250 U lipázy/kg/svačinu. Dávky by se měly upravovat podle klinických potřeb až do maximální dávky 2500 U lipázy/kg/jídlo a 1250 U lipázy/kg/svačinu. Pacienti s pankreatickou insuficiencí jsou náchylní ke špatnému vstřebávání vitaminů rozpustných v tucích A, D, E a K. Rutinně se doporučuje suplementace těchto vitaminů (8)
U 20 až 25 % pacientů s CF se vyvine jaterní onemocnění. Pouze 6 až 8 % se však vyvine do cirhózy. Testy jaterních funkcí vykazují nízkou senzitivitu a specificitu pro diagnózu. Ultrazvukový skórovací systém by mohl usnadnit identifikaci chronického jaterního onemocnění u dospělých. Existují důkazy o prospěšnosti kyseliny ursodeoxycholové u jaterních onemocnění souvisejících s CF. Vhodná dávka je 20 mg/kg/den ve dvou dávkách. Transplantace jater je hlavní terapeutickou strategií léčby pacientů s CF s pokročilým chronickým jaterním onemocněním. 8)
Prevalence diabetes mellitus a glukózové intolerance se zvyšuje s věkem. Klinický stav a funkce plic se v letech předcházejících diagnóze diabetu zhoršují, čímž se zhoršuje přežití. Pravidelné sledování pomocí orálních glukózových tolerančních testů umožňuje včasnou intervenci pomocí inzulínu.
Prevalence osteoporózy se u dospělých pacientů s CF pohybuje od 38 % do 77 %. Zásady prevence kostního onemocnění spočívají v intenzivní ostražitosti, zejména v období puberty, doprovázené fyzickým cvičením a suplementací vápníku a také vitaminů D a K. K léčbě zjištěného onemocnění jsou užitečné perorální nebo intravenózní bisfosfonáty.50)
Neplodnost se vyskytuje u 95 % všech mužů s CF. Mužská neplodnost je důsledkem abnormalit v reprodukčním traktu, které vedou k obstrukční azoospermii(51,52) Absence spermií potvrzuje neplodnost. Spermie lze získat pomocí technik, jako je mikrochirurgická aspirace spermií z nadvarlete, perkutánní aspirace spermií z nadvarlete a testikulární biopsie. Tito pacienti mohou své partnerky oplodnit prostřednictvím asistovaného početí zahrnujícího intracytoplazmatickou injekci spermií do oocytu. Jedná se však o nákladný proces, který je dostupný pouze ve velkých centrech, a úspěšnost je pouze 12 až 45 % na cyklus.53)
Přestože existují zprávy o snížené plodnosti žen při CF, byla tato skutečnost zpochybněna. Volba antikoncepce je obtížná a musí být individuální. Užívání perorální antikoncepce může vést ke zhoršení diabetu, stejně jako ke špatnému vstřebávání a jaterní dysfunkci. Užívání širokospektrých antibiotik však může ovlivnit absorpci a účinnost perorálních kontraceptiv. Výsledky pro plod a matku během těhotenství u pacientek s CF jsou obecně příznivé. Gestace je rizikovější u pacientek s CF s pokročilým plicním onemocněním (FEV1 < 50 % predikované hodnoty), diabetes mellitus nebo malnutricí. Hraniční body pro klinickou kontraindikaci početí však nejsou stanoveny.53)
Přechod z pediatrického týmu do týmu dospělých
Proces předávání zdravotní péče o pacienty s CF mezi týmy, které se zabývají různými věkovými kategoriemi, je důležitou strategií, kterou je třeba vypracovat ve všech centrech pro léčbu CF. Kromě výhody přístupu, který je více zaměřen na specifické klinické problémy související s věkem, by měl program pro dospělé upřednostňovat nezávislost a samostatnost jedince. Ačkoli bylo navrženo, že k přechodu by mělo dojít mezi 16. a 18. rokem věku, měla by existovat flexibilita s ohledem na vyspělost a klinický stav pacienta (54). obecně přechod vyžaduje klinickou stabilitu onemocnění. Kandidáty na přechod nejsou pacienti, u nichž se vyskytují závažné exacerbace nebo terminální stádium onemocnění, ani pacienti, kteří jsou na čekací listině na transplantaci(8)
Transplantace plic
Je známo, že transplantace plic je spojena s delším přežitím a lepší kvalitou života u pacientů s pokročilým plicním onemocněním. Vzhledem k hnisavé povaze CF je nutná oboustranná pneumonektomie, aby se zabránilo infekci v transplantované plíci. Nejpoužívanější technikou je oboustranná transplantace plic prostřednictvím sekvenčního oboustranného chirurgického zákroku s použitím kadaverózního dárce. Transplantace plicního laloku od žijícího dárce je alternativou zejména pro pacienty, kteří nemohou čekat na kadaverózního dárce, i když vyžaduje, aby byl receptor malého vzrůstu a představoval objemovou proporcionalitu s transplantovanými orgány (55). kritéria pro kandidaturu pacienta jsou následující: FEV1 < 30 % než je predikovaná hodnota; těžká hypoxemie; hyperkapnie; progresivní funkční poškození nebo prodloužení doby trvání a frekvence hospitalizace pro exacerbace; život ohrožující plicní komplikace, jako je hemoptýza; a zvýšená rezistence bakteriálních patogenů na antibiotika.(56) Vzhledem k delšímu přežívání pacientů s CF bylo zpochybněno používání FEV1 < 30 % predikované hodnoty jako kritéria pro kandidaturu transplantace (55) Jako spolehlivější kritérium byla navržena míra poklesu plicních funkcí. Byl navržen nový referenční model a predikce úmrtnosti založený na skóre více klinických a funkčních proměnných. Uvádí se, že míra přežití 5 let po transplantaci je 50 %(55)
Pokroky a perspektivy
Nedávná studie pacientů s CF ve věku od 2 do 18 let, bez kolonizace P. aeruginosa, ukázala, že očkování bivalentní vakcínou vyrobenou z P. aeruginosa flagellum byla účinná při snižování rizika infekce P. aeruginosa, a mohla by tedy zvýšit přežití těchto pacientů.57)
Zásada genové terapie spočívá ve vnesení RNA nebo DNA do epiteliálních buněk dýchacích cest za účelem kompenzace genetického defektu. K technickým obtížím patří nutnost průběžného opakovaného podávání vzhledem k fluktuaci cílových buněk. Kromě toho musí genetický materiál překonat systémovou a místní plicní obranu. Použití virových vektorů pro podávání genetického materiálu představuje větší účinnost transdukce. Nebyl však nalezen žádný způsob, jak se vyhnout imunologické reakci, která se objevuje při opakovaném podávání. Ačkoli použití nevirových vektorů vyvolává mnohem méně intenzivní imunologickou odpověď, představuje nižší účinnost transdukce. Nízká exprese CFTR a epizodický průběh plicního onemocnění navíc ztěžují použití konvenčních výsledků jako měřítka účinnosti genové terapie. Proto se genová terapie navzdory četným klinickým zkouškám zatím nestala klinickou realitou(58,59)
Jednou z perspektivních léčebných metod je terapie kmenovými buňkami. Různé buněčné populace získané z kostní dřeně dospělých nebo z pupečníkové krve by mohly lokalizovat různé orgány a získat fenotypové a funkční vlastnosti specifických buněk dospělých orgánů. To by umožnilo korigovat genetický defekt prostřednictvím regenerace respiračních epiteliálních buněk.60) Znalosti o plicních kmenových buňkách jsou však poměrně omezené a takový výzkum je zatím v počáteční fázi.58,59)
Závěry
Jelikož se CF nyní stala i onemocněním dospělých, vyžaduje její léčba zapojení pneumologů a dalších nepediatrických specialistů. Standardní léčba plicní složky onemocnění zahrnuje antibiotickou terapii, bronchiální hygienu, cvičení, mukolytika, bronchodilatancia, oxygenoterapii, protizánětlivé látky a nutriční podporu. Vhodné používání těchto opatření vede u dospělých pacientů s CF k delšímu přežití a lepší kvalitě života.
1. Dospělí pacienti s CF se mohou těšit na léčbu plicních onemocnění. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identifikace genu pro cystickou fibrózu: klonování a charakterizace komplementární DNA. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum in: Kardiovaskulární onemocnění: Srov: Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Ion channels–basic science and clinical disease [Iontové kanály – základy vědy a klinická onemocnění]. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum in: N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. Defektní acidifikace biosyntetické dráhy u cystické fibrózy. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystická fibróza. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. Co je to diagnóza cystické fibrózy? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Review.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de avaliação de gravidade da fibrose cística: Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286-98.
7. Andersen DH. Cystická fibróza slinivky břišní a její vztah k celiakii: klinická a patologická studie. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystická fibróza péče o dospělé: konsenzuální zpráva z konference. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. Diagnostika cystické fibrózy: konsenzuální stanovisko. Konsenzuální panel Nadace pro cystickou fibrózu. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. Diagnostika cystické fibrózy, onemocnění související s CFTR a screening. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variantní fenotypy cystické fibrózy při absenci mutací CFTR. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Fenotypová a genetická charakteristika pacientů s rysy „neklasických“ forem cystické fibrózy. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, et al. Cystic-fibrosis-like disease unrelated to the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Úskalí při používání genotypové analýzy jako jediného diagnostického kritéria cystické fibrózy. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Klinické projevy cystické fibrózy u pacientů s diagnózou v dospělosti. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Cystická fibróza diagnostikovaná u dospělých pacientů. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cística em adultos: aspectos clínicos e espirométricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Cystická fibróza u dospělých. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Consensus Committee. Standardy péče o pacienty s cystickou fibrózou: evropský konsenzus. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. Management plicního onemocnění u pacientů s cystickou fibrózou. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum in: N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Cystická fibróza. Lancet. 2003; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. Standardní terapie plicního onemocnění cystickou fibrózou. In: Zprávy o výživě: Cystická plicní nemoc: Yankaskas JR, Knowles MR, editoři. Cystická fibróza u dospělých. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Základní terapie cystické fibrózy. Funguje standardní terapie? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Patofyziologie a léčba plicních infekcí u cystické fibrózy. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Současné a nové antimikrobiální přístupy. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. Co je to „plicní exacerbace“ u cystické fibrózy? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Características dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus a MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Persistentní infekce kmeny Staphylococcus aureus s malými koloniemi u pacientů s cystickou fibrózou. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognosis in cystic fibrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Effect of continuous antistaphylococcal therapy on the rate of P. aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Profylaktická antibiotika u cystické fibrózy. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa a další prediktory mortality a morbidity u malých dětí s cystickou fibrózou. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Longitudinální hodnocení Pseudomonas aeruginosa u malých dětí s cystickou fibrózou. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: klinický výzkum. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Cystická fibróza. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Significant microbiological effect of inhaled tobramycin in young children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Makrolidy u cystické fibrózy. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submáxima de exercício em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Nebulózní hypertonický fyziologický roztok u cystické fibrózy. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Anti-Inflammatory Agents. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhalated corticosteroids for cystic fibrosis [Inhalační kortikosteroidy u cystické fibrózy]. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Perorální léčba nesteroidními protizánětlivými léky u cystické fibrózy. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Nutrition (Výživa). In: Yankaskas JR, Knowles MR, editoři. Cystická fibróza u dospělých. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 289-307.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes in Cystic Fibrosis. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Artritida, vaskulitida a onemocnění kostí. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertilita u mužů s cystickou fibrózou. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. A fertile male with cystic fibrosis: molecular genetic analysis. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Fertilita a těhotenství: společné obavy stárnoucí populace s cystickou fibrózou. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Sociální problémy dospělých. In: Zdravotní péče o pacienty s mentálním postižením: Yankaskas JR, Knowles MR, editoři. Cystická fibróza u dospělých. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. p. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. Pokroky v transplantaci plic u pacientů s cystickou fibrózou. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Transplantace plic u pacientů s cystickou fibrózou: konsenzuální prohlášení konference. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M; za studijní skupinu Flagella Vaccine Trial Study Group. Dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze III vakcíny proti bičíkům Pseudomonas aeruginosa u pacientů s cystickou fibrózou. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Nové terapie pro léčbu cystické fibrózy: nový vývoj v oblasti genové terapie a terapie kmenovými buňkami. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Genová terapie a terapie kmenovými buňkami. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Korespondence:
:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-mail: [email protected]
Předloženo: 29. července 2007
Přijato, po recenzi: 28. srpna 2007
