Po dvou krátkých skečích a dvou krátkých artových filmech (černobílý Stereo a barevný Zločiny budoucnosti) navázal Cronenberg spolupráci s Ivanem Reitmanem. Kanadská vláda poskytovala financování jeho filmů po celá 70. léta. V tomto období se soustředil na své typické „body horory“ jako Shivers a Rabid, z nichž druhý jmenovaný poskytl pornoherečce Marilyn Chambers práci v jiném žánru, ačkoli Cronenbergova první volba pro tuto roli byla tehdy málo známá Sissy Spacek. Rabid prorazil u mezinárodních distributorů a jeho další dva horory, The Brood a Scanners, získaly silnější podporu. I v této fázi však Cronenberg projevil rozmanitost, když mezi The Brood a Rabid natočil Fast Company, projekt odrážející jeho zájem o automobilové závody a motorkářské gangy.
Cronenberg uváděl jako své vlivy Williama S. Burroughse a Vladimira Nabokova. Snad nejlepším příkladem filmu, který se pohybuje na pomezí jeho děl o osobním chaosu a psychologickém zmatku, je Cronenbergova „adaptace“ Nahého oběda (1959), nejkontroverznější knihy jeho literárního hrdiny Williama S. Burroughse, z roku 1991. Román byl považován za „nezfilmovatelný“ a Cronenberg přiznal, že přímé převedení do filmové podoby by „stálo 400 milionů dolarů a bylo by zakázáno ve všech zemích světa“. Místo toho – podobně jako ve svém předchozím filmu Videodrom – důsledně stíral hranice mezi tím, co se zdálo být realitou, a tím, co se jevilo jako halucinace vyvolané drogovou závislostí hlavní postavy. Některé „momenty“ z knihy (stejně jako příhody volně vycházející z Burroughsova života) jsou ve filmu prezentovány právě tímto způsobem. Cronenberg uvedl, že při psaní scénáře k filmu Nahý oběd (1991) pocítil moment souznění s Burroughsovým stylem psaní. Spojení mezi jeho scénáristickým stylem a Burroughsovým prozaickým stylem cítil tak silné, že žertem poznamenal, že kdyby Burroughs zemřel, „prostě napíšu jeho další knihu.“
Cronenberg prohlásil, že jeho filmy je třeba vnímat „z pohledu nemoci“ a že například ve filmu Shivers se ztotožňuje s postavami poté, co se nakazí anarchickými parazity. Nemoc a katastrofa nejsou v Cronenbergově díle ani tak problémy, které je třeba překonat, jako spíše činitelé osobní proměny. O proměnách svých postav Cronenberg řekl: „Ale kvůli naší nutnosti vnucovat věcem vlastní strukturu vnímání se na sebe díváme jako na relativně stabilní. Ale ve skutečnosti, když se dívám na člověka, vidím ten vír organického, chemického a elektronového chaosu; nestálost a nestabilitu, mihotání; a schopnost měnit se a transformovat a přetvářet.“ Podobně ve filmu Crash (1996) se lidé, kteří byli zraněni při autonehodě, pokoušejí nahlížet na své utrpení jako na „spíše oplodňující než ničivou událost“. V roce 2005 Cronenberg veřejně nesouhlasil s volbou stejnojmenného názvu Paula Haggise pro jeho oscarový film Crash (2004) s tím, že je to „velmi neuctivé“ vůči „důležitému a zásadnímu“ dílu J. G. Masaryka. Ballardovi, podle něhož byl Cronenbergův film natočen.
Kromě filmů Mrtvá zóna (1983) a Moucha (1986) Cronenberg většinou nepracoval ve světě velkorozpočtových, mainstreamových hollywoodských filmů, i když se mu občas něco nepovedlo. V jedné fázi o něm uvažoval George Lucas jako o možném režisérovi Návratu Jediho (1983), ale odmítl ho. Cronenberg také téměř rok pracoval na verzi filmu Total Recall (1990), ale došlo k „tvůrčím neshodám“ s producenty Dinem De Laurentiisem a Ronaldem Shusettem; jinou verzi filmu nakonec natočil Paul Verhoeven. Cronenberg, fanoušek Philipa K. Dicka, autora povídky „We Can Remember it For You Wholesale“, podle níž byl film natočen, v biografii/přehledu své tvorby Cronenberg on Cronenberg z roku 1992 uvedl, že nespokojenost s tím, jak si film představoval a jakým nakonec byl, ho bolela natolik, že po určitou dobu trpěl migrénou jen při pomyšlení na něj, podobně jako když ho do oka píchne jehla.
Na konci 90. let byl Cronenberg ohlášen jako režisér pokračování jiného Verhoevenova filmu, Základního instinktu (1992), ale i z toho sešlo. Jeho thriller Dějiny násilí (2005) patří k jeho dosud nejrozpočtovějším a nejpřístupnějším filmům. Uvedl, že rozhodnutí režírovat jej bylo ovlivněno tím, že musel odložit část svého platu za nízkorozpočtového Pavouka (2002), který však spolu s Východními přísliby (2007), filmem o boji jednoho muže o získání moci v ruské mafii, patřil k jeho dosud nejoceňovanějším filmům.
Cronenberg spolupracoval se skladatelem Howardem Shorem na všech svých filmech od snímku The Brood (1979), (viz Seznam spolupráce známých filmových režisérů a skladatelů) s výjimkou filmu Mrtvá zóna (1983), ke kterému složil hudbu Michael Kamen. Mezi další pravidelné spolupracovníky patří herec Robert Silverman, výtvarnice Carol Spierová (rovněž jeho sestra), střihač zvuku Bryan Day, střihač Ronald Sanders, jeho sestra, kostýmní výtvarnice Denise Cronenbergová, a od roku 1979 do roku 1988 kameraman Mark Irwin. V roce 2008 režíroval Cronenberg první operu Howarda Shorea The Fly.
Od filmu Dead Ringers (1988) spolupracoval Cronenberg na každém ze svých filmů s kameramanem Peterem Suschitzkym (viz Seznam spolupráce režiséra a kameramana). Suschitzky byl kameramanem filmu Impérium vrací úder (1980) a Cronenberg poznamenal, že Suschitzkyho práce na tomto filmu „byla jediným z těch filmů, který skutečně vypadal dobře“, což byl motivační faktor pro spolupráci na Mrtvých zvonících.
Ačkoli Cronenberg spolupracoval s řadou hollywoodských hvězd, zůstává věrný kanadskému filmu a téměř všechny jeho filmy (včetně velkých studiových filmů Mrtvá zóna a Moucha) byly natočeny v jeho rodné provincii Ontario. K pozoruhodným výjimkám patří M. Butterfly (1993), který se z větší části natáčel v Číně, Pavouk a Východní přísliby (2007), které se natáčely především v Anglii, a Nebezpečná metoda (2011), která se natáčela v Německu a Rakousku. Filmy Rabid a Shivers se natáčely v Montrealu a jeho okolí. Většina jeho filmů byla alespoň částečně financována kanadskou společností Telefilm a Cronenberg, který je hlasitým zastáncem filmových projektů podporovaných vládou, prohlásil: „
Cronenberg se objevil také jako herec ve filmech jiných režisérů. Většinou se jedná o epizodní role, jako například ve filmech Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) a Jason X (2002) a v televizním seriálu Alias, ale příležitostně hrál i hlavní role, jako například ve filmech Nightbreed (1990) a Last Night (1998). V žádném ze svých vlastních filmů neměl větší roli, ale krátce se objevil jako gynekolog ve filmu Moucha; lze ho také zahlédnout mezi hordami sexuálních šílenců ve filmu Chvění; slyšet ho můžeme jako neviditelného obsluhu autobazaru ve filmu Crash; jeho ruce můžeme zahlédnout ve filmu eXistenZ (1999); a objevil se jako náhradník Jamese Woodse ve filmu Videodrome pro záběry, v nichž Woodsova postava nosila helmu, která mu zakrývala hlavu.
V roce 2008 Cronenberg realizoval dva mimokinematografické projekty: výstavu Chromosomy na filmovém festivalu v Římě a operu Moucha v LaOpeře v Los Angeles a v Theatre Châtelet v Paříži. V červenci 2010 Cronenberg dokončil natáčení filmu Nebezpečná metoda (2011), adaptace divadelní hry Christophera Hamptona Mluvící lék, v níž si zahráli Keira Knightley, Michael Fassbender a jeho častý spolupracovník Viggo Mortensen. Film produkoval nezávislý britský producent Jeremy Thomas.
V roce 2012 se jeho film Cosmopolis ucházel o Zlatou palmu na filmovém festivalu v Cannes.
V říjnovém vydání časopisu Rue Morgue v roce 2011 Cronenberg uvedl, že napsal doprovodný film k remaku filmu Moucha z roku 1986, který by rád režíroval, kdyby dostal příležitost. Uvedl, že se nejedná o tradiční pokračování, ale spíše o „paralelní příběh“.
Nějakou dobu se zdálo, jak řekl producent Východních příslibů Paul Webster pro Screen International, že se připravuje pokračování, které by znovu spojilo klíčový tým Cronenberg, Steven Knight a Viggo Mortensen. Film měla natočit Websterova nová produkční společnost Shoebox Films ve spolupráci s Focus Features a natáčet se měl začátkem roku 2013. V roce 2012 se však Cronenberg vyjádřil, že z pokračování Východních příslibů sešlo kvůli neshodám s Focus Features ohledně rozpočtu.
Natáčení dalšího Cronenbergova filmu, satirického dramatu Maps to the Stars (2014) – s Julianne Moore, Miou Wasikowskou, Johnem Cusackem a Robertem Pattinsonem – začalo 8. července 2013 v Torontu v Ontariu a Los Angeles. Bylo to poprvé, co Cronenberg natáčel ve Spojených státech.
Dne 26. června 2014 byl na YouTube zveřejněn Cronenbergův krátký film The Nest. Film vznikl na objednávku výstavy „David Cronenberg – The Exhibition“ ve Filmovém institutu EYE v Amsterdamu a na YouTube byl k dispozici po dobu trvání výstavy, tedy do 14. září 2014. V roce 2014 také Cronenberg vydal svůj první román Consumed.
V rozhovoru z května 2016 Viggo Mortensen prozradil, že Cronenberg zvažuje odchod do důchodu kvůli potížím s financováním svých filmových projektů.
