Farmakodynamika: Upregulace a downregulace, křivky dávka-odezva a další

Obrázek : „334 “ by Evan Blaser. Licence: ………………..: CC BY-SA 2.0

Důležité definice pro pochopení farmakodynamiky

Receptory

Receptor je ta součást (makromolekula) buňky (na buňce nebo uvnitř buňky), která interaguje s léčivem a tato interakce vede k řetězci událostí, které mění aktivitu buňky

Efektory

Efektory jsou molekuly, které působí v reakci na léčivo (nebo přesněji na komplex léčivo-receptor) a účastní se výše uvedeného řetězce intracelulárních událostí vedoucích k účinkům léčiva.

Afinita

Afinita je mírou síly vazby mezi léčivem a jeho receptorem. Afinita léčiva k jeho receptoru pomáhá určit dávku léčiva: nízká afinita by znamenala potřebu vyšší dávky k vytvoření dostatečného množství komplexů léčivo-receptor, které by vedly k významnému účinku (viz obrázek).

Selektivita

Selektivita je preference léčiva k jednomu receptoru nebo jeho podtypu (ve srovnání s jinými receptory nebo jinými podtypy). Jinými slovy je to schopnost léčiva vyvolat jeden farmakologický účinek oproti jiným. Pokud je léčivo selektivní, bude se přednostně vázat na jeden receptor, ale zvýšením své koncentrace se může vázat i na jiné. Například verapamil normálně blokuje Ca-kanály, ale při vysokých koncentracích může blokovat Na-kanály.

Specifičnost

Specifičnost je schopnost léčiva vázat se pouze na jeden receptor. Atropin je technicky specifický, protože působí pouze na acetylcholinové (ACh) receptory. Atropin však není selektivní, protože se váže na všechny podtypy a způsobuje nesčetné farmakologické účinky.

Agonismus

Když lék interaguje s receptorem a vyvolá sérii dějů vedoucích k farmakologickému účinku, nazývá se agonismus. Například isoprenalin je agonistou β adrenoreceptorů.

Antagonismus

Když léčivo interaguje s receptorem, ale nevyvolává žádnou sérii dějů, čímž „blokuje“ potenciální účinek (fyzikálně nebo chemicky), nazývá se antagonismus. Například propranolol je antagonistou β adrenoreceptoru.

Antagonisté mohou být kompetitivní (reverzibilní vazbou na receptor) nebo nekompetitivní (ireverzibilní vazbou na receptor nebo alosterickou změnou konformace proteinu/enzymu). Účinek kompetitivního inhibitoru lze zvrátit zvýšením koncentrace agonisty, zatímco u nekompetitivních inhibitorů tomu tak není.

Synergismus

Pokud se účinek léčiva zvýší, je-li podáno v přítomnosti jiného léčiva, nazývá se to synergismus. Příkladem jsou aspirin a paracetamol.

Účinnost

Účinnost je vlastnost léčiva vyvolat (požadovaný) biologický účinek. Účinnost se často používá při porovnávání nebo hodnocení léčiv v klinických studiích.

Potence

Potence je koncentrace léčiva potřebná k vyvolání účinku určité intenzity.

• Obvykle se vypočítává jako koncentrace (nebo dávka) potřebná k vyvolání 50 % maximálního účinku léčiva (EC>50).
• EC50 se používá pouze v in vitro studiích. Pokud se účinnost léčiva měří v populaci (studie na zvířatech nebo v lidské populaci), používá se jiný parametr nazývaný medián účinné dávky nebo ED50. ED50 je dávka, která vyvolá požadovaný účinek (obvykle kvantitativní účinek) u 50 % populace.

Při použití těchto pojmů v klinických podmínkách označuje účinnost pouze dávku léčiva, zatímco účinnost označuje velikost odpovědi (bez ohledu na dávku).

Exkrece

Exkrece je nevratné odstranění léčiva z těla. K vylučování dochází především z jater a ledvin, ale mohou se zapojit i jiné orgány (např. plíce).

Eliminace

Eliminace je proces inaktivace léčiva s/bez skutečného odstranění z těla. K eliminaci může dojít v důsledku vylučování nebo metabolismu/biotransformace léčiva. Zatímco eliminace je tedy pouhá inaktivace léčiva, vylučování je fyzický přenos (aktivní nebo neaktivní formy) léčiva z oběhu do vylučovacích tekutin, jako je moč a žluč.

Receptory a efektory

Receptory

Existuje pět základních typů transmembránových receptorů, které po vazbě na léčivo nebo ligand působí různým způsobem (viz obrázky).

1. Intracelulární receptory: Jedná se o proteinové receptory, které vyžadují, aby léčivo prošlo plazmatickou membránou; proto musí být léčivo lipofilní. Tímto mechanismem působí například steroidy.
2. Transmembránové enzymy:
3. Tyrosinkináza: Léčivo se váže na extracelulární složku tohoto receptoru, která aktivuje enzymatickou reakci v intracelulární složce: Když se léčivo naváže na extracelulární složku tohoto receptoru, vede to k dimerizaci obou částí receptoru intracelulárně. Tato dimerizace aktivuje enzymy tyrozinkinázy, čímž dochází k fosforylaci molekul tyrozinu na cílových proteinech. Růstové hormony a interferony působí prostřednictvím receptorů JAK-STAT-kinázy.
4. Iontové kanály řízené ligandem: Tyto iontové kanály jsou ligandem řízené, tj. jsou uzavřené, dokud se na receptor nenaváže léčivo, které pak propouští specifické ionty. Například léčiva, která stimulují GABA receptory na neuronech, způsobují influx chloridů (což vede k hyperpolarizaci, a tedy k inhibici).
5. Receptory spřažené s G-proteiny: Podobně jako u tyrozinkinázových receptorů vede vazba léčiva na receptor k interakci G-proteinu s receptorem. Tento aktivovaný G-protein pak vede k požadované farmakologické odpovědi prostřednictvím jedné nebo řady efektorových molekul nebo druhých poslů. Receptory spřažené s G-proteinem jsou běžným typem receptorů v těle.

Efektory

Přenos signálu

Léčivo po vazbě na receptor (extracelulárně) působí jako „signál“ pro následnou událost nebo události (intracelulárně), které nakonec vedou k farmakologické odpovědi. Tento přenos signálu se nazývá transdukce signálu a intracelulární řetězec událostí, které se na tomto procesu podílejí, se nazývá kaskády transdukce signálu.

Do tohoto řetězce událostí se může zapojit řada molekul (nazývaných druzí poslové). Funkcí kaskád je zesílit signál léčiva. Jak již bylo zmíněno, receptory spřažené s G-proteiny působí prostřednictvím druhých poslů. G-protein obsahuje podjednotku α, která váže guanosintrifosfát (GTP), a podjednotky β a γ, které ukotvují protein v membráně.

• Podjednotka α po navázání léčiva na receptor disociuje s ostatními dvěma a oba disociované komplexy se mohou vázat na další enzymy a vytvářet kaskády.
• Obvyklým mechanismem je vazba α podjednotky na enzym adenylylcyklázu a její aktivace, která způsobí, že se ATP v buňce přemění na, je cyklický AMP (cAMP). (Aktivaci způsobuje Gs typ G-proteinu; Gi inhibuje adenylylcyklázu). Zvýšená koncentrace anorganického fosfátu se může vázat na cílové nebo jiné intermediární efektorové molekuly fosforylací proteinů.

Dalšími příklady druhých poslů jsou diacylglycerol (DAG), inositol 1,4,5-trifosfát (IP3), které jsou aktivovány G-proteinem typu Gq; protože receptory G-proteinu využívají jako mechanismus účinku fosforylaci, jsou často náchylné k jevu desenzitizace.

Upregulace a downregulace

Upregulace

Upregulace (tj, zvýšení počtu) receptorů nastává, když je aktivita receptoru nižší než obvykle (např. v důsledku dlouhodobého podávání antagonisty). Například podávání beta-blokátorů zvyšuje regulaci β-adrenoreceptorů. Pokud jsou tedy β-blokátory náhle vysazeny, může to způsobit rebound hypertenzi z důvodu náhlé stimulace velkého počtu β-adrenoreceptorů.

Downregulace

Downregulace (tj. snížení počtu) je obráceným jevem upregulace. Dochází k ní v důsledku opakovaného nebo dlouhodobého podávání agonisty. Spolu s downregulací může dojít také k desenzibilizaci receptoru na léčivo. Jedná se o fyzikálně-chemickou změnu receptoru, která způsobí, že přestane reagovat na léčivo; nazývá se také tachyfylaxe a projevuje se například při chronickém užívání drog.

Křivky odezvy na dávku

Pokud je odezva léčiva vynesena do grafu proti jeho dávce , ukazuje hyperbolickou křivku; pokud se použije logaritmus dávky (log), je vidět sigmoidální křivka.

Tuto křivku lze použít ke zjištění účinné koncentrace (nebo dávky) léčiva, při které je dosaženo 50 % maximální odpovědi (EC50) léčiva. Jak již bylo uvedeno, EC50 se používá k výpočtu/porovnání účinnosti léčiv.

Emax je (minimální) koncentrace, při které je pozorován maximální účinek léčiva. Při Emax jsou všechny receptory obsazeny léčivem.

Vazbové křivky

Pokud je vazebný stav receptorů (% navázaných receptorů) vynesen do grafu v závislosti na koncentraci léčiva ( nebo log), ukazuje podobnou hyperbolickou (nebo sigmoidální) křivku.

Pomocí tohoto grafu můžeme vypočítat účinnou koncentraci, při které je navázáno 50 % receptorů (Kd). Kd ukazuje vazebnou afinitu léčiva – vysoká hodnota Kd znamená, že k navázání 50 % receptorů je zapotřebí vysoké koncentrace léčiva, což svědčí o nízké afinitě.

Bmax je maximální vazba léčiva. Je to koncentrace vyjádřená v pikomolech na mg proteinu, při které jsou všechny specifické receptory vázány na léčivo. V důsledku toho lze Bmax použít k výpočtu hustoty receptorového místa v konkrétním přípravku.

Spare Receptors

Když se agonista naváže na receptor, může vyvolat řadu událostí, které nakonec vedou k farmakologické odpovědi. Tato série událostí může zesílit účinek léčiva tak, že k dosažení maximální odpovědi může být zapotřebí pouze relativně malé množství komplexů léčivo-receptor. V takovém případě, kdy je pozorována maximální odpověď, zůstává určité procento receptorů neobsazeno léčivem. Tyto receptory se nazývají volné receptory.

Volné receptory, alespoň teoreticky, zvyšují citlivost léčiva.

Toxicita, křivky toxicity a terapeutický poměr

Nežádoucí účinky léčiva jsou obvykle závislé na dávce. Pro zkoumání účinnosti a toxicity léčiva se jeho účinky testují v populaci a vykreslují se v závislosti na koncentraci nebo dávce. Získávají se sigmoidní křivky (pokud se na osu X berou logaritmické koncentrace), které mohou odrážet pozorované účinky.

Například na následujícím obrázku sedativum/hypnotikum vykazuje sedativní účinek v určitém koncentračním rozmezí a smrt mimo toto rozmezí. Dávka (nebo koncentrace), při které léčivo vykazuje požadovaný účinek (sedace) u 50 % populace, je ED50.

Dávka (nebo koncentrace), při které léčivo vykazuje toxické účinky (např. útlum dýchání) u 50 % populace, je TD50. Dávka (nebo koncentrace), při které léčivo vykazuje smrtelný účinek (smrt) u 50 % populace, je LD50. (Používá se při pokusech na zvířatech.)

Terapeutické okno je rozsah dávky mezi minimální účinnou koncentrací a minimální toxickou koncentrací. Terapeutický index (TI) je definován jako poměr mezi TD50 a ED50 nebo TI=TD50/ED50.

• Někdy se také nazývá terapeutický poměr.
• Když má lék nízký TI, znamená to, že zvýšení jeho dávky může snadno vyvolat toxické (nebo smrtelné) účinky.
• Například tricyklická antidepresiva a lithium mají nízký TI, a jejich dávka proto musí být u pacientů velmi pečlivě sledována. Například imipramin může být smrtelný, pokud je podáván v 5-6násobku maximální denní dávky.
• Čím vyšší je TI, tím je lék bezpečnější (příkladem je penicilin).

.