Folát, kyselina folinová a metyltetrahydrofolát

Folát byl poprvé identifikován ve 30. letech 20. století, kdy byl popsán jako „nový hemopoetický faktor“, který se nachází v kvasnicích a játrech a který léčí makrocytární anémii. Další výzkum ve 40. letech 20. století vedl k syntéze kyseliny pteroylglutamové ze špenátu, která byla pojmenována kyselina listová podle latinského folium, což znamená list.

Folát je obecný termín používaný pro označení skupiny chemicky podobných forem vitaminu rozpustného ve vodě, známého jako vitamin B9. Foláty v potravinách jsou známé jako pteroylpolyglutamát, přičemž mezi nejbohatší zdroje patří zelená listová zelenina, klíčky, ovoce, pivovarské kvasnice, játra a ledviny.

Folát je obecný termín používaný k označení skupiny chemicky podobných forem ve vodě rozpustného vitaminu známého jako vitamin B9.

Dietní foláty mohou být vařením nebo zpracováním snadno zničeny, jejich biologická dostupnost je přibližně o 40-50 % nižší než u syntetické kyseliny listové.

Kyselina listová je forma nejčastěji používaná v doplňcích stravy a při fortifikaci potravin. Mezi další doplňkové formy folátu patří kyselina folinová a 5-metyltetrahydrofolát (5-MTHF), které se zdají být pro některé jedince výhodnější než kyselina listová, pokud jde o biologickou dostupnost a účinnost.

Díky své roli metylového donoru se folát podílí na řadě biochemických reakcí včetně syntézy neurotransmiterů, biosyntézy DNA, regulace genové exprese a syntézy a metabolismu aminokyselin.

Klíčové výhody

• Důležitý dárce metylu

• Podporuje metabolismus homocysteinu

• Metabolismus amino. kyselin

• Zúčastňuje se syntézy DNA a RNA

• Zúčastňuje se syntézy neurotransmiterů

Klinické aplikace

• Alzheimerova choroba

• Kognitivní výkonnost

• Deprese

• Zdravá metylace

.

• Hyperhomocystaeinemie

• Těhotenství – prevence defektů neurální trubice a zdravý vývoj plodu

• Nedostatek folátu v důsledku:

• neadekvátní příjem potravy
• polymorfismus genu MTHFR
• malabsorpční syndromy, např.např. celiakie a Crohnova choroba
• dlouhodobé užívání léků, např. perorální antikoncepční pilulky, antacida, antagonisté folátu
• alkoholismus

Mechanismy účinku

Folát je esenciální živina, jejíž hlavní biologický účinek se soustřeďuje na její roli dárce metylu a na její zapojení do metabolismu jednoho uhlíku, kdy folátové koenzymy (nebo kosubstráty) přijímají nebo darují jednotky jednoho uhlíku. Mezi biochemické reakce závislé na koenzymech folátu patří syntéza DNA a RNA, metabolismus aminokyselin a syntéza neurotransmiterů.

Syntéza DNA

Koenzymy folátu se podílejí na syntéze purinů a pyrimidinů, které tvoří DNA, a jsou tak nezbytné pro buněčné dělení. Folát snižuje poškození DNA, zabraňuje chybám při replikaci, zajišťuje stabilitu genomu a podílí se na opravách genetického materiálu. Nedostatek folátu může být spojen s poruchou buněčného cyklu, buněčnou apoptózou a zvýšenou mírou buněčné smrti.

Metabolismus aminokyselin

Folát je nezbytný pro metabolismus několika aminokyselin včetně methioninu, cysteinu, histidinu, serinu a glycinu. Folát je spolu s vitaminem B12 nezbytný pro metabolismus homocysteinu jeho remetylací na methionin. Nízká hladina folátu je spojena se sníženou syntézou methioninu a zvýšenou hladinou homocysteinu v plazmě, což je rizikový faktor aterosklerózy, opakovaných tromboembolií, hluboké žilní trombózy, infarktu myokardu, ischemické cévní mozkové příhody, demence a úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění.

Syntéza neurotransmiterů

Po remetylaci methioninu z homocysteinu umožňuje methylová skupina darovaná folátem přeměnu methioninu na S-adenosylmethionin (SAMe). SAMe je následně schopen fungovat jako methylový donor při syntéze neurotransmiterů včetně serotoninu, dopaminu, adrenalinu, noradrenalinu a histaminu. Nedostatek folátů je u jedinců s depresí častý a je také spojen se špatnou odpovědí na antidepresivní léčbu a relapsem. Doplňkový folát je k dispozici v několika formách, včetně kyseliny listové, kyseliny folinové a 5-MTHF, z nichž každá vyžaduje různý stupeň metabolismu a aktivace, než je tělo může účinně využít jako aktivní folát.

Obrázek 1. Metabolické kroky potřebné k tomu, aby tři formy acidu listového pronikly přes hematoencefalickou bariéru

Kyselina listová

Kyselina listová je syntetická, oxidovaná forma folátu s vysokým stupněm stability a mírou absorpce 85-95 % ve srovnání s 50 % folátu ze zdrojů potravy. Díky své stabilitě se hojně používá v doplňcích stravy a obohacených potravinách, ačkoli k tomu, aby se stala metabolicky aktivní, musí být intracelulárně redukována na tetrahydrofolát (THF). Proces přeměny na metabolicky aktivní koenzymovou formu folátu je složitý a závisí na několika enzymech včetně methylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR) a na dostatečném přísunu živin včetně riboflavinu (vitamin B2), niacinu (vitamin B3), pyridoxinu (vitamin B6), zinku a serinu.

U jedinců s genetickým polymorfismem enzymu MTHFR dochází v různé míře k poruše metabolismu kyseliny listové, což vede ke snížené tvorbě aktivní formy folátu, 5-MTHF. Jedinci s těmito genetickými polymorfismy mohou mít prospěch ze suplementace 5-MTHF, čímž se obejdou kroky nutné při suplementaci kyselinou listovou.

Kyselina folinová

Kyselina folinová se zdá být metabolicky aktivnější formou folátu a je bezprostředním prekurzorem 5,10-methylenetetrahydrofolátu (5,10-METHF), který je zase rychle metabolizován za vzniku aktivního folátu (5-MTHF).

Suplementace kyselinou folinovou zmírňuje potřebu enzymu dihydrofolátreduktázy (DHFR) a obchází dekonjugační a redukční kroky, které jsou nutné při suplementaci kyselinou listovou. Biologická dostupnost kyseliny folinové se zdá být vysoká, studie absorpce u lidí prokázaly biologickou dostupnost 92 %.

5-MTHF

5-methyltetrahydrofolát (5-MTHF) je aktivní forma folátu a hlavní cirkulující forma folátu v těle.7 5-MTHF je také převládajícím typem folátu obsaženým v potravinách.

5-MTHF nevyžaduje enzymy metylentetrahydrofolátreduktázu (MTHFR) ani DHFR a je schopen procházet hematoencefalickou bariérou.

U jedinců s polymorfismem MTHFR, kteří mají sníženou schopnost tvorby 5-MTHF, může být prospěšnější suplementace 5-MTHF než suplementace kyselinou listovou. Výzkum ukazuje, že suplementace 5-MTHF zvyšuje hladinu folátů v krvi stejně jako suplementace kyselinou listovou a může být dokonce účinnější.

Suplementace 5-MTHF pravděpodobně nezamaskuje hematologické příznaky nedostatku vitaminu B12 ani při vysokém příjmu, k čemuž může dojít při suplementaci kyselinou listovou.

Obrázek 1. Absorpce a aktivace kyseliny listové

Klinické studie

Folát zlepšuje příznaky deprese

Základy: Foláty jsou nezbytné pro syntézu noradrenalinu, serotoninu a dopaminu, přičemž jejich nedostatek je spojen s depresí, špatnou kognitivní výkonností a sníženou odpovědí na antidepresiva.

Subjekty/Metoda:

Výsledky: Všechny tři formy doplňkového folátu – kyselina listová, kyselina folinová a 5-MTHF se zdají být dobře snášeny a účinné u jedinců s depresí. Suplementace může zvýšit účinnost antidepresiv a může převést nonrespondéry na respondéry.

Fava M, Mischoulon D. Foláty u deprese: účinnost, bezpečnost, rozdíly ve formulacích a klinické otázky. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Perikoncepční foláty zabraňují defektům neurální trubice (NTD)

Základní informace:

Subjekty/Metoda: Zkoumání úlohy suplementace foláty před a během časného těhotenství při snižování výskytu defektů neurální trubice a dalších vrozených vad, aniž by to způsobilo nepříznivé následky pro matky nebo děti: Vědecký přehled literatury zahrnující 6105 žen (1949 s anamnézou těhotenství postiženého NTD a 4156 bez anamnézy NTD).

Výsledky: Celkově výsledky ukázaly ochranný účinek denní suplementace kyselinou listovou v prevenci NTD ve srovnání s žádnou intervencí nebo placebem. Kyselina listová měla významný ochranný účinek pro opakovaný výskyt. Recenzenti dospěli k závěru, že kyselina listová samotná nebo v kombinaci s vitaminy a minerály je účinná v prevenci NTD, ačkoli její vliv na jiné vrozené vady není jasný.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Kyselina listová a L-MTHF snižují hladinu homocysteinu

Odůvodnění: Fortifikace kyselinou listovou může snížit celkové koncentrace homocysteinu (tHcy), ale může maskovat nedostatek vitaminu B12. L-5-metyltetrahydrofolátová (L-MTHF) forma kyseliny listové může poskytovat výhody kyseliny listové snižující hladinu homocysteinu, aniž by maskovala hematologické ukazatele nedostatku vitaminu B12.

Subjekty/Metoda:

Intervence: Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zahrnující 167 zdravých účastníků: Účastníci studie dostávali buď 100mcg kyseliny listové, 113mcg L-MTHF nebo placebo denně po dobu 24 týdnů.

Výsledky: Po 24 týdnech suplementace bylo zjištěno, že L-MTHF je při snižování tHcy účinnější než kyselina listová. Jak kyselina listová, tak L-MTHF zvýšily plazmatické koncentrace folátu a folátu v červených krvinkách.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Dávkovací rozmezí pro stavy podle klinických studií

Stav	Dávkování
Před početím a na počátku těhotenství	400-800mcg/den (folát)	6,15
Před početím a na počátku těhotenství u žen s předchozí NTD	4-5mg/den (folát)	6,15
Zhoršení kognitivních funkcí	800mcg/den (kyselina listová)	16
Deprese	2-50mg/den (5-MTHF) jako samostatná léčba 200-500mcg/den (foláty) spolu s antidepresivy	6,9 9
Hyperhomocysteinémie	500-5000mcg/den (kyselina listová)	6
Toxicita metotrexátu	≥7mg/týden (kyselina listová nebo kyselina folinová)	17
Orální antikoncepční pilulka-.vyvolaný nedostatkem folátů	2mg/den (foláty)	6
Dostatek folátů	250mcg-5mg/den (foláty)	4,6

Upozornění a kontraindikace

• Doplnění vitaminu B12 může maskovat stav nedostatku vitaminu B12. Nedostatek folátu i vitaminu B12 je charakterizován stejným hematologickým příznakem, megaloblastickou anémií, která při suplementaci folátu mizí. Deficit B12 tak zůstává neléčen a umožňuje progresi neurologického poškození. Doporučuje se, aby pacienti byli vyšetřeni na nedostatek vitaminu B12.
• Dávky nad 5 mg denně mohou způsobit křeče v břiše, průjem a kožní vyrážky. Vyšší dávky nad 15 mg denně mohou způsobit změnu spánkového režimu, podrážděnost, vzrušivost, hyperaktivitu, zmatenost, poruchy trávení a vyčerpání zinku.
• Doplňky s obsahem folátu mohou u pacientů se záchvatovitými onemocněními zhoršit záchvaty, i když v dávkách nižších než 1000mcg je to vzácné.
• Doplňky s obsahem folátu mohou snížit účinnost metotrexátu předepisovaného k léčbě akutní lymfoblastické leukémie. Teoreticky to může snížit jeho účinnost i při léčbě jiných nádorových onemocnění. Všimněte si, že suplementace folátem je doporučována osobám, kterým je methotrexát předepisován na revmatoidní artritidu nebo psoriázu, a to vzhledem k jeho příznivému vlivu na snížení vedlejších účinků methotrexátu, aniž by se snížila účinnost samotného léku.

Folic Acids Food Fortification

Povinná fortifikace potravin kyselinou listovou byla zavedena v řadě zemí s cílem snížit výskyt NTD a související nemocnost a úmrtnost. Přestože se tyto fortifikační programy ukázaly jako úspěšné při snižování výskytu NTD, objevily se možné obavy. Mezi ně patří maskování anémie z nedostatku B12, podpora vzniku rakoviny, změny epigenetických vzorců a zvýšení hladiny cirkulující nemetabolizované kyseliny listové.

Výzkumníci navrhli, aby rozhodnutí týkající se obohacování potravin kyselinou listovou brala v úvahu tyto potenciální obavy, přičemž by měly být provedeny další předklinické a populační studie, aby se minimalizovalo jakékoli budoucí riziko spojené s povinným obohacováním potravin kyselinou listovou.

1. Rosenberg IH. Historie izolace a identifikace kyseliny listové (folátu). Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. Historie kyseliny listové. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Foláty: doplňkové formy a terapeutické aplikace. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Kyselina listová. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. Metylační, neurotransmiterové a antioxidační souvislosti mezi kyselinou listovou a depresí. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionine (SAMe): from the bench to the bedside–molecular basis of a pleiotrophic molecule. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Foláty u deprese: účinnost, bezpečnost, rozdíly ve formulacích a klinické otázky. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Zvýšení ukazatelů folátů v krvi je podobné u žen ve fertilním věku, které dostávají suplement -5-metyltetrahydrofolátu a kyseliny listové. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. -5-methyltetrahydrofolát zvyšuje plazmatický folát účinněji než kyselina listová u žen s homozygotním nebo divokým polymorfismem 677C–>T methylentetrahydrofolát reduktázy. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. Pharmacokinetics of leucovorin calcium after intravenous, intramuscular, and oral administration. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-Methyltetrahydrofolát je přinejmenším stejně účinný jako kyselina listová v prevenci poklesu koncentrace folátu v krvi během laktace. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. Koncentrace folátů v červených krvinkách se zvyšuje více po suplementaci -5-methyltetrahydrofolátem než kyselinou listovou u žen ve fertilním věku. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in the older adults in the FACIT trial: a randomized, double blind, controlled trial. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Berry RJ. Fortifikace potravin kyselinou listovou – její historie, účinek, obavy a budoucí směry. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. Příjem folátů a riziko rakoviny střev. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Folic acid fortification and supplementation–good for some but not so good for others. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

Informace uvedené na stránkách FX Medicine slouží pouze pro vzdělávací a informační účely. Informace uvedené na těchto stránkách nejsou a ani nemají být náhradou odborné rady nebo péče. V případě, že něco, co jste si zde přečetli, vyvolává otázky nebo obavy týkající se vašeho zdraví, vyhledejte prosím radu kvalifikovaného zdravotnického pracovníka.

.