Hepatitida B v těhotenství: stručný přehled vertikálního přenosu na novorozence a antivirové profylaxe | Annals of Hepatology

Úvod

Virem chronické hepatitidy B (HBV) je podle odhadů celosvětově postiženo 350-360 milionů lidí a jedna třetina světové populace má sérologicky prokázanou infekci v minulosti nebo v současnosti.1 Způsoby přenosu zahrnují horizontální přenos prostřednictvím kontaminovaných krevních produktů, injekčního užívání drog a sexuálního styku i vertikální přenos z matky na dítě. Vertikální přenos zůstává hlavním zdrojem přetrvávání HBV, zejména v endemických zemích, jako je Čína, jihovýchodní Asie a subsaharská Afrika.2 Odhaduje se, že perinatální přenos představuje 35-50 % chronických nosičů HBV v Číně.3 V Kanadě se odhaduje, že 0,7 až 0,9 % populace je chronicky infikováno a 5 % bylo v životě infikováno.4

Chronická infekce může vést k jaterní cirhóze a souvisejícím komplikacím z dekompenzovaného onemocnění jater. Nositelé HBV jsou 100krát ohroženi vznikem hepatocelulárního karcinomu.5 Riziko vzniku chronické infekce souvisí s věkem získání infekce. Po narození se 80-90 % dětí narozených HBeAg pozitivním matkám stane chronicky infikovanými. V perinatálním období do 6 let věku se toto riziko snižuje na 30 % a dospívání je spojeno s jedno- až 12% rizikem.6

Očkování proti HBV je k dispozici od 80. let 20. století a bylo prokázáno, že je účinné a dobře snášené.7,8 Navzdory účinné primární profylaxi zůstává HBV významným zdravotním problémem v mezinárodním měřítku i v Kanadě, zejména v oblastech, kde žijí početné komunity původem z endemických zemí. K novorozeneckému přenosu bohužel v Kanadě i přes postexpoziční profylaxi stále dochází, a právě s ohledem na to se tímto tématem zabýváme.

Cílem tohoto článku je poskytnout přehled mechanismů a rizikových faktorů podílejících se na vertikálním přenosu, jakož i profylaktických strategií využívajících imunoprofylaxi a antivirotika.

Cesty vertikálního přenosu

Ačkoli se běžně soudí, že k vertikálnímu přenosu dochází pouze v perinatálním období, ve skutečnosti existuje několik navrhovaných mechanismů vertikálního přenosu, přičemž studie charakterizují jednotlivé fáze od in utero až po kojení.

Intrauterinní přenos

Studie placentární patologie naznačují, že hlavními faktory transplacentárního přenosu jsou infikovaná intrauterinní tkáň a expozice mateřské krvi. Při vyšetřování 32 HBeAg pozitivních matek mělo pět z nich příznaky hrozícího potratu, tři z nich porodily o 6 týdnů později a všechny porozené děti měly detekovatelný HBV. U dalších dvou porodily během jednoho týdne a HBIG byl účinnou prevencí přenosu.9 Při vyšetřování placenty v různých termínech těhotenství je s postupujícím těhotenstvím patrný zvyšující se výskyt infekce HBV, přičemž HBV DNA je detekovatelná již v 19. týdnu.10 Navrhovaným mechanismem je přenos z buňky na buňku, přičemž vysoká míra infekce vilózních kapilárních endoteliálních buněk (OR 18,46, 95% CI = 2,83-152,78). Větší kontrolní studie rovněž potvrdila, že hrozící předčasný porod, pozitivita HBeAg a infikované vilózní endotelové buňky přispěly k intrauterinní infekci.11

Základním problémem transplacentárního mechanismu šíření je neúčinnost imunoprofylaxe. Nedávná čínská studie postexpoziční novorozenecké imunoprofylaxe HBV zjistila, že k intrauterinnímu přenosu došlo u 0,9 % dětí narozených matkám, které byly chronickými nosičkami HBV, oproti 3,7 % dětí, u nichž k přenosu došlo perinatálně.1 Při vhodné postexpoziční profylaxi nedošlo u žádného perinatálního přenosu k přetrvávající infekci HBV 36 měsíců po porodu ve srovnání se 100 % intrauterinních přenosů. Stav HBeAg, vysoká viremie matky a intrauterinní infekce jsou spojeny se selháním imunitní profylaxe.1,12

Způsob porodu/perinatální přenos

Jelikož je dobře známo, že k perinatální infekci dochází, zdá se pravděpodobné, že způsob porodu může ovlivnit pravděpodobnost novorozenecké infekce. Studie zabývající se vlivem vaginálního porodu vs. císařského řezu však konzistentně neprokázaly, že by jedna metoda byla spojena s menším rizikem než druhá. Studie Lee et al. ukázala, že vaginální porod byl spojen s vyšší mírou infekce (19,9 vs. 13 Účinnost vakcíny vyžaduje alespoň jeden rok sledování a tato studie byla omezená, protože skončila 6 měsíců po porodu. Při prodloužení sledování na jeden rok po porodu se míra chronické infekce mezi vaginálním porodem, klešťovým porodem a císařským řezem významně neliší (7,3 %, 7,7 %, 6,8 %, p = 0,89).14

Další faktory, jako je předčasné protržení vaku blan, předčasný porod, nízká porodní hmotnost, obarvení mekonia a špatné Apgar skóre (15

Riziko přenosu HBV a kojení

Mateřské mléko je dobře známo jako nosič HBV, což se zjišťuje přítomností HBsAg16 nebo HBV PCR17 , a dlouho se spekulovalo, že je potenciálním zdrojem přenosu na kojence. Riziko kojení však bylo dlouho zpochybňováno. V době před imunoprofylaxí nebylo u kojení jako způsobu přenosu pozorováno žádné významně zvýšené riziko ve srovnání s kojenci nekojenými.18

Kontakt s porušenou kůží na prsních bradavkách může být rizikovým faktorem přenosu19 , nicméně v době imunoprofylaxe při porodu všechny nedávné studie včetně metaanalýzy neprokázaly žádné riziko při kojení.20,21

Rizikové faktory vertikálního přenosu

Byly zjištěny různé rizikové faktory, které zvyšují riziko přenosu HBV z matky na dítě.

HBeAg

HBeAg je virový protein HBV a jeho přítomnost v séru znamená zvýšenou infekčnost hostitele a koreluje s vyšší virovou náloží. Studie zkoumající jeho souvislost s vertikálním přenosem ukazují, že přítomnost HBeAg koreluje se zvýšenou mírou vertikálního přenosu u matek nosiček HBV.

Kontrolní studie z Indie a Kanady ukazují, že pozitivita HBeAg vede k vertikálnímu přenosu v 65-78 %, zatímco u matek, které byly HBeAg negativní, byla míra přenosu výrazně nižší, a to 9-23 %.22,23 Jiná studie ukázala, že pozitivita HBeAg má OR 17 pro vertikální přenos.11 HBeAg je tedy významným faktorem zvyšujícím míru vertikálního přenosu HBV.

Virální nálož HBV DNA

Virální nálož HBV (VL) odráží stupeň viremie matky a detekovatelná VL je významným rizikovým faktorem vertikálního přenosu. Stanovuje se pomocí moderních testů PCR, které kvantifikují množství HBV DNA přítomné ve vzorku. Patologický korelát zvýšeného rizika intrauterinního přenosu byl prokázán ve studiích s imunohistologickým barvením placentární tkáně na průkaz HBV. K infekci přes placentu dochází postupně přes buněčné vrstvy od mateřské strany k fetální a hloubka infekce tkáně lineárně souvisí s VL HBV.11 Vyšší VL HBV také představuje zvýšené riziko přenosu ve srovnání s nižšími titry DNA.24,25 Více studií prokazuje, že riziko intrauterinní infekce se zvyšuje s rostoucí VL; existuje však výrazná variabilita. Hraniční hodnoty se pohybují v rozmezí 105-108 kopií/ml jako úroveň viremie, při níž dochází k vertikálnímu přenosu.25-27 Ve studii Wisemana a kol. byla míra přenosu 9 % u osob s titrem nad 1,0 × 108 kopií/ml, zatímco pod touto hranicí nebyl zjištěn žádný přenos.25 Ve srovnání s HBeAg se ze studií logistické regrese usuzuje, že VL HBV je silnějším nezávislým prediktorem vertikálního přenosu.24

Jiné faktory

Genotyp HBV podle všeho významně nekoreluje s vertikálním přenosem ve studii kontrolních případů.23 Hrozící předčasný porod je významným rizikovým faktorem pro přenos HBV (OR 5,44, CI 1,15-25,67), zatímco hrozící potrat a multiparita nikoli.11 Naopak přítomnost HBV DNA v pupečníkové krvi je spojena s vyšší mírou předčasného porodu;28 přítomnost pupečníkové virémie však nebyla rizikovým faktorem pro vertikální přenos.29

Invazivní diagnostické vyšetření může přispět k teoretickému zvýšenému riziku vertikálního přenosu během těhotenství, a to nejspíše v důsledku narušení normálních tkáňových bariér, které vede ke kontaminaci plodu mateřskou krví. Zdá se, že prenatální testování pomocí amniocentézy představuje nízké riziko přenosu HBV; dostupné důkazy však chybí.29 Osoby s pozitivitou HBeAg v době amniocentézy mají nesignifikantní trend ke zvýšenému přenosu.29 Pro odběr choriových klků nebo kordocentézu nejsou v současné době k dispozici žádné údaje.

Imunoprofylaxe

Imunoprofylaxe je využití imunoglobulinů proti hepatitidě B (HBIG) a/nebo vakcíny proti HBV za účelem prevence perinatálního přenosu HBV z matky na dítě. „Společná imunoprofylaxe“ označuje strategii použití HBIG i vakcíny společně.

HBIG u novorozence

HBIG je produkt získaný z plazmy od sdružených dárců s HBV imunitou, kteří mají vysoké titry protilátek proti HBsAg. Obvykle se podává novorozenci HBV pozitivní matky v době porodu jako intramuskulární injekce. Předem vytvořené dárcovské protilátky poskytují novorozenci okamžitou, ale dočasnou pasivní imunizaci.30 Metaanalýza ukázala, že HBIG významně snižuje míru přenosu HBV (OR 0,5, CI 0,41-0,6) ve srovnání s placebem, je-li podán novorozenci v době porodu.31 Bezpečnostní profil je vynikající a většina studií uvádí pouze mírné nespecifické příhody.31

HBIG u matky infikované HBV

Kromě rutinní společné imunoprofylaxe novorozence prokazuje metaanalýza 37 RCT účinnost použití HBIG u matky před porodem ke snížení vertikálního přenosu, pravděpodobně z intrauterinní expozice HBV.32 Zdá se, že vícenásobné dávky HBIG ve třetím trimestru (obvykle 100-200 lU IM ve 28., 32. a 36. týdnu těhotenství) snižují přenos z matky na dítě prostřednictvím snížení virové nálože matky a zvýšení pasivní imunity plodu v důsledku přenosu placentárních protilátek in-utero. Ve srovnání s placebem je při užívání HBIG ve 3. trimestru nižší riziko přenosu (indikované virovou náloží HBV, OR 0,15, CI 0,07-0,3; HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29). Studie rovněž zaznamenala vyšší míru pozitivity anti-HBs u novorozenců (OR 11,79, CI 4,69-29,61), což naznačuje vyšší úroveň ochrany u těch, jejichž matky dostávaly HBIG. Při sledování po 9-12 měsících měla skupina s HBIG nižší míru perzistující infekce (OR 0,33, CI 0,21-0,51) ve srovnání s placebem.32 Autoři dospěli k závěru, že použití HBIG ve třetím trimestru jako účinná a bezpečná metoda ke snížení rizika vertikálního přenosu HBV.

Vakcína proti HBV

Vakcína proti hepatitidě B je k dispozici od roku 1981 metodami získanými z plazmy a dnes jsou komerčně dostupné různé formulace a výroba.33 Většina moderních vakcín proti HBV se vyrábí pomocí technik rekombinantní DNA, jejichž výsledkem je purifikovaný virový protein HBsAg, který se podává jako intramuskulární injekce v několika dávkách podle schématu. Vakcína se obvykle rutinně podává novorozencům matek nosiček HBV ve třech samostatných dávkách: při narození, v 1 měsíci a v 6 měsících. Expozice virovému proteinu vyvolává adaptivní imunitu vedoucí k trvalé celoživotní tvorbě protilátek proti HBV, konkrétně anti-HBs. Protože vakcína proti HBV obsahuje pouze purifikovaný virový protein, aktivní infekce nehrozí. Nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi rekombinantními a plazmatickými vakcínami proti HBV, pokud jde o účinnost.31

Co se týče účinnosti, metaanalýza několika studií s vakcínou proti HBV uvádí významné snížení přenosu HBV pomocí vakcíny ve srovnání s placebem (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Navíc samotná vakcína bez přidání HBIG při porodu může poskytnout míru ochrany > 83 %.34 Kromě poskytnutí účinné postexpoziční profylaxe novorozenci existují související dlouhodobé výhody pro dítě. V desetiletém sledování velké kohorty (n = 972) tchajwanských a amerických dětí, očkovaných při narození, bylo zjištěno, že z 85 % dětí, u nichž se vyvinula úspěšná odpověď na vakcínu, se do 10 let věku vyvinula chronická infekce HBV pouze u 3 dětí. Naproti tomu z těch, u nichž vakcinace selhala, byla většina (84,1 %) chronicky infikována do 12 měsíců věku.35

Kombinační imunoprofylaxe

Kombinační imunoprofylaxe s použitím HBIG i vakcíny proti HBV prokázala výhody při snižování přenosu z matky na dítě. Metaanalýza 3 RCT zjistila, že HBIG plus vakcína použité společně významně snižují míru infekce HBV u novorozenců ve srovnání s placebem (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 Pro srovnání, HBIG plus vakcína ve srovnání se samotnou vakcínou má údajně vyšší účinnost (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Proto je společná imunoprofylaxe s použitím vakcíny HBIG i vakcíny dohromady pro snížení míry přenosu HBV lepší než jedna z nich použitá samostatně a je obecně standardem péče.

Selhání imunoprofylaxe

Selhání imunoprofylaxe neboli „průlomová“ infekce je definována jako přetrvávající infekce HBV u novorozence, který dostal vakcínu a/nebo HBIG, indikovaná pozitivním HBsAg nebo měřitelnou virovou náloží HBV v 9-12 měsících po porodu. Hlášená míra selhání se pohybuje v rozmezí 1-14 %12,15,27 navzdory imunoprofylaxi. Zdá se, že mechanismus, který je základem selhání imunoprofylaxe, je způsoben intrauterinním přenosem, kdy je plod infikován již v děloze a neguje tak následné ochranné účinky vakcíny nebo HBIG.1

Faktory spojené se selháním zahrnují pozitivitu HBeAg a vysokou virovou nálož HBV.15,23,27 Hladina DNA vyšší než 1,0 × 108 kopií/ml je spojena se selháním imunoprofylaxe.27 Metaanalýza tří randomizovaných klinických studií z desetiletého nizozemského programu očkování novorozenců uvádí 100% účinnost imunoprofylaxe, pokud je virová nálož HBV nižší než 150 pg/ml (přibližně 107 kopií/ml), a pouze 68%, pokud je tato hranice vyšší.36 Ačkoli se hlášená míra selhání kombinované postexpoziční imunoprofylaxe značně liší v závislosti na geografické poloze, době studie a kvantifikace virové nálože HBV závisí na tehdy používaných testech, je zřejmé, že k selhání dochází ve významné menšině případů a že vysoká virová nálož vede s větší pravděpodobností k selhání.

Profylaxe antivirotiky

Jelikož se části přenosů HBV nepodaří zabránit i přes výše uvedenou společnou imunoprofylaxi, lze k dalšímu snížení rizika vertikálního přenosu využít antivirotika. Snížením virové zátěže matky se snižuje placentární přenos, což vede k nižší míře intrauterinní infekce.32 V současné době se k léčbě chronických infekcí HBV u netěhotných pacientek používá několik antivirotik; je však třeba vzít v úvahu další okolnosti, protože antivirové léky jsou sice bezpečné a dobře snášené u dospělých, ale mohou představovat teratogenní riziko pro vyvíjející se plod. Je důležité si uvědomit, že antivirové přípravky účinné proti HBV nemají v těhotenství licencovanou indikaci a jejich použití v těhotenství je považováno za off-label.

Pokud se uvažuje o jejich použití, antivirové přípravky se obvykle zahajují na konci druhého nebo ve třetím trimestru těhotenství. Důvodem je skutečnost, že k nitroděložnímu přenosu dochází hlavně po 28. týdnu těhotenství, přičemž placentární studie prokazují malý přenos v 1. a 2. trimestru.10,38 Třetí trimestr je navíc obecně relativně bezpečným obdobím pro užívání léků matkou, protože v této fázi je již z velké části dokončena organogeneze plodu, a riziko teratogenity je tak sníženo. Tyto časové body jsou přibližné a lékař bude muset vzít v úvahu také počáteční virovou zátěž, která u zdravého mladého dospělého člověka může přesahovat sto milionů kopií/ml, a dobu do porodu.

Registr antiretrovirových těhotenství uchovává údaje o různých lécích, které byly použity ve všech trimestrech těhotenství, a byla vyhodnocena jejich bezpečnost pro plod. Existující údaje o celkové míře porodních defektů při použití lamivudinu nebo tenofoviru jsou 2,8 % (CI 2,5-3,2 %), což se významně neliší od základního stavu populace (p = 0,90).39 Kromě toho je míra porodních defektů podobná ve všech třech trimestrech.39

Indikace pro použití antivirotik nebyla pevně stanovena, protože prahové hodnoty pro zvýšený přenos se mohou projevit při velkém rozsahu vnímavých virových náloží HBV. Jak již bylo nastíněno dříve, virová nálož 105-108 kopií/ml je spojena se zvýšeným rizikem vertikálního přenosu.25-27 Proto je rozumné zvážit zahájení léčby antivirotiky > 105 kopií/ml na konci druhého nebo ve třetím trimestru pro větší bezpečnostní rezervu v závislosti na virové náloži.

Je také důležité mít na paměti skutečnost, že těhotná pacientka s chronickým HBV je ohrožena reaktivačními vzplanutími během těhotenství. Neočkované těhotné pacientky také nejsou imunní vůči HBV a v případě expozice se mohou nakazit akutním HBV. Za těchto okolností může být k léčbě těhotné matky i plodu40 nebo akutního reaktivačního vzplanutí chronického HBV nezbytná také antivirová terapie.41,42

V citovaných anekdotických případech byl lamivudin jako monoterapie nebo jako součást kombinované terapie použit na začátku až konci druhého trimestru s úspěšnou stabilizací jaterního selhání matky a bez komplikací pro těhotenství nebo následků pro novorozence. Tyto případy ilustrují potřebu sledovat jaterní biochemii matky v průběhu celého těhotenství. Důležitost sledování jaterní biochemie během těhotenství podtrhuje zpráva o akutní reaktivaci během těhotenství, která vedla k ukončení těhotenství a urgentní transplantaci jater.43

Související klinická otázka se týká žen s chronickým HBV, které jsou v době těhotenství na chronické antivirové léčbě. Běžnou praxí je vysazení antivirotik z obavy před teratogenitou zejména během prvního a časného druhého trimestru. Malá studie z Koreje44 uvádí, že přibližně u poloviny pacientek dojde ke zvýšení sérové ALT až na pětinásobek horní hranice normy, ačkoli nebyla hlášena žádná jaterní dekompenzace. Není nečekané, že u většiny pacientů se po vysazení antivirotik objevila aktivní virémie HBV. Riziko vzplanutí ALT bylo nejvyšší u těch, které měly zvýšené ALT před zahájením podávání antivirotik před otěhotněním.

Je důležité mít na paměti, že pacientky, které před otěhotněním potřebovaly antivirotika, jsou jinou skupinou než většina chronických zdravých nosičů s klinicky klidným onemocněním. Tato druhá skupina tvoří většinu pacientek a je dobře známo, že většina těhotných nosiček HBV bude mít normální jaterní biochemii po celou dobu těhotenství, i když u významné menšiny, která je HBeAg séropozitivní, může dojít ke vzplanutí hepatitidy po těhotenství.45 Je zřejmé, že těhotná pacientka s HBV bude potřebovat pečlivé sledování jaterní biochemie s ohledem na antivirovou léčbu, pokud to bude klinicky nezbytné. Sledování jaterní biochemie bude nutné i po porodu a matky, u nichž byla zahájena antivirová léčba pro novorozeneckou profylaxi, budou možná muset v podávání antivirotik pokračovat ještě několik měsíců po porodu.

Tato poslední část se zaměří na jednotlivá antivirotika, která mají důkazy podporující jejich použití v těhotenství. Jejich přehled je uveden v tabulce 1.

Lamivudin

Lamivudin je podle klasifikace Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv v USA lék kategorie C pro těhotné, což znamená, že reprodukční studie na zvířatech zaznamenaly nežádoucí účinky a že chybí kontrolované studie u těhotných žen, ale potenciální přínosy mohou způsobit, že jeho použití je vhodné i přes rizika.46 Patří do skupiny léčiv známých jako nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) a působí na inhibici replikace HBV DNA. Obvyklý studovaný režim je 100 mg/den od 28. týdne těhotenství do jednoho měsíce po porodu.37 Užívání lamivudinu ve třetím trimestru vykazuje podle metaanalýzy Shi a kol. 12 – 23,7% snížení výskytu intrauterinní infekce u novorozence ve srovnání s placebem.37 V rameni s lamivudinem došlo také k významnému snížení virové nálože HBV DNA ve srovnání s placebem.47 V závislosti na způsobu diagnostiky HBV u novorozence je OR 0,38 CI 0,15-0,94 p = 0,04 pro přítomnost HBsAg a OR 0,22 CI 0,12-0,40 p 37 Další metaanalýza naznačuje, že zahájení podávání lamivudinu ve 28. týdnu je účinnější než zahájení ve 32. týdnu, přičemž se snížila míra přerušení infekce HBV z matky na dítě.48 Důležité je, že v průběhu léčby a následného sledování nebyly pozorovány žádné významné nežádoucí účinky.37,48

Nedávno byla také studována bezpečnost užívání lamivudinu před otěhotněním, které pokračovalo v časných a závěrečných fázích těhotenství.49 V 92 těhotenstvích byly zaznamenány pouze dvě abnormality plodu: hemangiom skalpu a mozková obrna. Zkoušející konstatovali, že výskyt abnormalit plodu nebyl vyšší než u matek, které lamivudin nedostávaly, a dospěli k závěru, že lamivudin je v prvním trimestru těhotenství a v průběhu celého těhotenství bezpečný.

Přes uváděnou účinnost lamivudinu při snižování rizika přenosu HBV má tento lék omezení, která z něj činí suboptimální volbu pro těhotné ženy. Je dobře známo, že lamivudin má nízký práh pro vznik rezistence s 24% výskytem rezistence po jednom roce užívání u netěhotných pacientek a 70% výskytem po čtyřech letech.50 Vznik rezistence na lamivudin může také zvýšit riziko rezistence na jiné antivirotika proti HBV.51 Vezmeme-li v úvahu relativně nízkou účinnost lamivudinu ve srovnání s jinými antivirotiky proti HBV,52 skutečnost, že cílová populace v těhotenství bude mít vysokou virovou zátěž, a zvýšenou pravděpodobnost vzniku rezistentních antivirových kmenů HBV s rostoucí virovou zátěží, pak je zřejmé, že lamivudin je suboptimální volbou s možnými následnými riziky pro matku z hlediska budoucího užívání antivirotik po těhotenství.

Telbivudin

Telbivudin je zařazen do kategorie těhotenství B, přičemž americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) uvádí žádné nebo minimální riziko účinků na plod ve studiích na zvířatech, ale dobře kontrolované studie na lidech chybí nebo studie na zvířatech uvádějí nežádoucí účinky na plod, ale dobře kontrolované studie na lidech nikoliv.39 Telbivudin je syntetický analog thymidinového nukleosidu a je inhibitorem reverzní transkriptázy s aktivitou proti HBV.

Uvádí se, že v klinických studiích HBV má telbivudin větší účinnost než lamivudin.53 Ačkoli se rezistence na telbivudin vyskytuje, riziko je podstatně nižší než u lamivudinu: 5 % po jednom roce, 11 % po dvou letech.54

Obvyklá dávka používaná v těhotenství je 600 mg/den počínaje 28. týdnem těhotenství do jednoho měsíce po porodu.55 Do metaanalýzy hodnotící účinnost telbivudinu oproti placebu ve třetím trimestru těhotenství pro snížení přenosu HBV bylo zahrnuto šest studií.55 V ramenech s telbivudinem byla ve srovnání s placebem významně nižší virová nálož HBV DNA.55 Ve srovnání s placebem měly skupiny s telbivudinem významně nižší míru přenosu HBV při porodu a při sledování po 9-12 měsících. V závislosti na metodě diagnostiky HBV vykazuje telbivudin RR 0,18 CI 0,08-0,4 pro pozitivitu HBV DNA a RR 0,31 CI 0,2-0,49 pro přítomnost HBsAg při narození. Při následném sledování po 9-12 měsících je RR 0,09 CI 0,04-0,22 pro virovou nálož HBV DNA a RR 0,11 CI 0,04-0,31 pro HBsAg (55). Ve srovnání s placebem se telbivudin nelišil v závažných nežádoucích účincích.55

Tenofovir

Tenofovir je lék kategorie B pro těhotné podle amerického úřadu FDA.39 Patří do skupiny NRTI a působí na HBV reverzní transkriptázu. Tenofovir je silná protivirová látka proti HBV56 a na rozdíl od všech ostatních protivirových léků proti HBV nebyla u tenofoviru zaznamenána rezistence k léku.57

Tento lék se v netěhotné populaci používá jako látka první linie proti HBV díky své účinnosti a příznivému profilu rezistence; studie jeho použití v těhotenství, v souvislosti s HBV, jsou však omezené. Nicméně tenofovir prokázal účinnost a bezpečnost ve studiích s HIV monoinfikovanými a HIV/HBV koinfikovanými matkami.58 Neonatální bezpečnost expozice tenofoviru, začínající před těhotenstvím a v jeho průběhu, byla nedávno potvrzena v rozsáhlé studii HIV v Africe.59 Tenofovir nebyl spojen se zvýšeným rizikem narození mrtvého dítěte, vrozených abnormalit, renální dysfunkce kojence nebo nízké hmotnosti kojence až do dvou let sledování. Malá retrospektivní případová studie v New Yorku zahrnující jedenáct HBV viremických a HBeAg pozitivních matek prokázala významné snížení virové zátěže po užívání tenofoviru ve třetím trimestru.60 Všech jedenáct narozených dětí bylo při 7-9měsíčním sledování negativních na HBsAg. V této sérii nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky. Obvyklé dávkování tenovofiru je 300 mg/den ve třetím trimestru od 28. týdne těhotenství a pokračuje až do jednoho měsíce po porodu.

Ačkoli je tato studie slibná z hlediska účinnosti tenofoviru v prevenci vertikálního přenosu HBV, k úplnému objasnění úlohy léku v tomto prostředí jsou nutné další studie včetně randomizovaných kontrolovaných studií.

Závěry a doporučení

Autoři jsou pevně přesvědčeni, že v roce 2013 lze vertikálnímu přenosu HBV zcela zabránit a že i jediný případ přenosu je nepřijatelný. Postexpoziční imunoprofylaxe sestávající z imunoglobulinu proti hepatitidě B a očkování proti HBV musí být poskytnuta každému novorozenci matky nosičky HBV. Všechny těhotné nosičky HBV musí mít během těhotenství a po něm zajištěno biochemické monitorování jater. Vzplanutí reaktivace HBV během porodu a po něm lze léčit antivirovou terapií. U pacientek s vysokou virovou náloží, u nichž existuje významné riziko selhání postexpoziční imunoprofylaxe, lze antivirotika zahájit na konci druhého nebo ve třetím trimestru těhotenství. Ačkoli neexistuje shoda ohledně prahové hodnoty virové nálože HBV pro zahájení antivirové léčby, autoři navrhují hranici jeden milion kopií/ml.

Zkratky

• –

  ALT: alaninová transamináza.

• –

  Anti-HBs: povrchová protilátka proti hepatitidě B.

• –

  DNA: deoxyribonukleová kyselina.

• –

  FDA: Food and Drug Administration (USA).

• –

  HBeAg: hepatitis B e antigen.

• –

  HBIG: hepatitis B imunoglobulin.

• –

  HBsAg: povrchový antigen hepatitidy B.

• –

  HBV: virus hepatitidy B.

• –

  HIV: virus lidské imunodeficience.

• –

  NRTI: nukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy.

• –

  PCR: polymerázová řetězová reakce.

• –

  RCT: randomizovaná kontrolovaná studie.

• –

  VL: virová nálož.

Zveřejnění finančních informací

Žádné granty ani finanční podpora, kterou by bylo třeba deklarovat.

Není třeba deklarovat.