Inhibin B u chlapců během dětství a puberty
Inhibin B je heterodimerní glykoproteinový hormon patřící do superrodiny růstových β faktorů a skládá se z jedné α a jedné β podjednotky . Zdá se, že produkce inhibinu B se liší před pubertou a po ní, a to jak u zvířecích, tak u lidských modelů: v prepubertálních varlatech se týká pouze Sertoliho buněk, které jsou schopny produkovat jednotky α i β , zatímco po pubertě jej mohou produkovat i zárodečné buňky . U pubertálních chlapců se inhibin B zvyšuje bezprostředně po zvýšení sérového FSH, což naznačuje, že FSH by mohl stimulovat Sertoliho buňky . Prepubertální Sertoliho buňky jsou schopny produkovat inhibin B také po stimulaci lidským choriovým gonadotropinem (HCG), zatímco u zralejších Sertoliho buněk k tomu nemůže dojít .
Inhibin B u kryptorchických dětí
Hladiny inhibinu B v séru přísně souvisejí se stavem zárodečného epitelu. Zdá se, že přímo odrážejí funkce Sertoliho buněk a že přímo souvisejí s počtem spermatogonií i u kryptorchidů . Sérové hladiny inhibinu B jsou totiž u kryptorchických dětí a mladých chlapců velmi nízké . U dětí a mladých chlapců s kryptorchismem byl také zjištěn nízký poměr inhibinu B/FSH , často spojený se zvýšenými hladinami FSH u dětí se spontánním sestupem obou varlat a u dětí postižených „mírnými“ formami kryptorchismu. Tyto údaje naznačují, že i spontánně sestouplá varlata a „mírná“ nesestouplá varlata mohou vykazovat určitou testikulární dysfunkci .
Po oboustranné orchidopexi mohou být nízké hladiny inhibinu B podezřelé z hypogonadotropního hypogonadismu, zejména pokud jsou spojeny se sníženými hladinami FSH .
U dětí s kryptorchismem se odpověď inhibinu B po krátkém podání HCG v různém věku měnila: zvyšovala se pouze u prepubertálních chlapců, zatímco u starších nebyla zjištěna žádná odpověď nebo dokonce došlo k jejímu snížení. Zdá se tedy, že vzorce hormonální odpovědi se liší v závislosti na stupni zralosti testikulární tkáně .
Jak již bylo uvedeno, inhibin B je produkován při stimulaci FSH. Skutečná role tohoto vztahu ve vývoji normální funkce varlat však stále není známa a jeho případná úloha v dětství zůstává sporná. Například Raivio et al. prokázali, že tento negativní vztah může být přítomen již u prepubertálních chlapců s kryptorchismem, kteří podstoupili terapii HCG, a to i ve věku do 2 let. Hormonální vzorek u těchto jedinců prokázal supresi FSH spojenou se zvýšením inhibinu B; to by mohlo být způsobeno dosud ne zcela objasněnou interakcí mezi Sertoliho buňkami, Leydigovými buňkami a pohlavními buňkami . Tento negativní vztah byl potvrzen v novější studii a zdá se, že začíná po prvních 6 měsících života u dětí s bilaterálním kryptorchismem .
Naproti tomu Chada a kolegové zjistili pozitivní vztah mezi FSH a inhibinem B během mužské minipuberty, což potvrzuje důležitost rozšíření znalostí o této klíčové fázi vývoje gonád .
Naproti tomu zvířecí model (dospělí opičí samci) prokázal, že zpětná vazba inhibinu B na FSH má silnější výsledky než zpětná vazba FSH na inhibin B .
Hodnoty inhibinu B: vztah mezi jednostranným a oboustranným kryptorchismem
Ve studii na 62 kryptorchických prepubertálních chlapcích (17 mělo oboustrannou formu a 45 jednostrannou) nebyl zjištěn žádný rozdíl v sérových koncentracích FSH, LH, inhibinu B, testosteronu nebo globulinu vázajícího pohlavní hormony mezi kryptorchickými subjekty a kontrolní skupinou. Žádné rozdíly nebyly zjištěny ani mezi jednostranným a oboustranným kryptorchismem. Jediným rozdílem byla nižší hladina inhibinu B u bilaterálního kryptorchismu s jedním nebo oběma nehmatnými varlaty ve srovnání s bilaterálním kryptorchismem s oběma varlaty hmatnými při klinickém vyšetření. Po úpravě na věk byly zjištěny nízké hladiny inhibinu B v séru pouze u těžkých forem oboustranného kryptorchismu .
Thorup a kol. rovněž hodnotili inhibin B jako marker přítomnosti a funkce testikulární tkáně. Chlapci s oboustranným kryptorchismem skutečně vykazovali vyšší hladiny inhibinu B, spojené s nižšími hladinami FSH a LH, než chlapci s oboustranně zaniklými varlaty. Nicméně i v této práci byly všechny testované hladiny hormonů v séru mimo normální rozmezí u kryptorchidů . Naproti tomu stejná pracovní skupina nezjistila žádný rozdíl mezi jednostranným kryptorchismem a jednostranným vymizelým varletem, pokud jde o hladiny inhibinu B: to může být způsobeno určitým stupněm kontralaterální testikulární kompenzace . Možný význam polohy varlete byl zdůrazněn také srovnáním dětí s oběma varlaty hmatnými v povrchovém tříselném prstenci s jednostranným kryptorchismem: inhibin B byl v první skupině nižší, a to i po zohlednění věku .
Ve zcela nedávno publikované studii byly hodnoceny sérové hladiny inhibinu B u 27 chlapců s oboustranným a jednostranným kryptorchismem a porovnány s kontrolními skupinami stejného věkového rozmezí (průměrný věk 26,6 a 24,2 měsíce). Po úpravě na věk byl výsledný inhibin B u kryptorchidních chlapců nižší než u kontrolní skupiny, zejména u jedinců s oboustranným kryptorchismem .
Naopak předchozí údaje neuváděly žádný vztah mezi polohou varlat a hormonálními vzorci. Navíc nebyly zjištěny žádné rozdíly mezi jednostrannými a oboustrannými případy a byl zjištěn pozitivní vztah mezi inhibinem B a počtem A-tmavých spermatogonií. Zdálo se, že počet A-tmavých spermatogonií souvisí s normálním počtem tubulárních zárodečných buněk, normálními sérovými hladinami FSH a LH a normálními hladinami inhibinu B . Longui et al. poprvé prokázali vztah mezi inhibinem B a počtem spermatogonií, když hodnotili sérové hladiny inhibinu B a testikulární biopsii po stimulaci HCG u kryptorchických chlapců mladších 4 let: hodnoty inhibinu B významně souvisely s průměrným počtem spermatogonií .
Cortes et al. zjistili pozitivní souvislost mezi LH a inhibinem B a zhodnotili, že je povinný pro správný vývoj A-tmavých spermatogonií z gonocytů i u prepubertálních kryptorchických dětí . Předchozí údaje totiž uváděly význam této pozitivní souvislosti pouze v pubertálním věku . Existenci této asociace a skutečnou roli ve spermatogenezi musí potvrdit další studie.
Nejnovější studie zkoumala histologický a endokrinní hormonální stav 71 chlapců (věkové rozmezí od 7 měsíců do 5,4 let), kteří podstoupili orchidopexi pro kryptorchismus (24 % s bilaterální a 76 % s unilaterální formou). Histologické parametry zahrnovaly počet tubulů se spermatogonií ve srovnání s celkovým počtem počítaných tubulů, počet A-tmavých spermatogonií a celkový počet A-tmavých spermatogonií ve srovnání s celkovým počtem počítaných tubulů (minimální uvažovaný počet byl 100 tubulů); zatímco hormonální vzorek zahrnoval sérové hladiny FSH, LH a inhibinu B. Nebyla zjištěna žádná významná souvislost mezi hladinami inhibinu B a histologickými nálezy při testikulární biopsii .
Studie, které dávaly do souvislosti inhibin B s bilaterálním versus unilaterálním kryptorchismem, jsou uvedeny v tabulce 1.
Hodnoty inhibinu B: vztah k testikulárním parametrům
Cortes et al. porovnávali sérové hladiny inhibinu B a FSH s testikulárními parametry získanými pomocí testikulární biopsie u dětí s bilaterálním kryptorchismem: všechny subjekty vykazovaly při biopsii nízké koncentrace spermatogonií a gonocytů, téměř 24 % mělo také nízké hladiny inhibinu B a 9 % chlapců s oběma těmito parametry mělo také zvýšené FSH, zatímco snížená hladina FSH byla zjištěna přibližně u 5 % ve srovnání s normálním rozmezím pro daný věk. Autoři dospěli k závěru, že nízká hladina inhibinu B může přímo souviset se zhoršenou funkcí varlat .
Thorup a kol. zkoumali hladiny gonadotropinu a inhibinu B a počet zárodečných buněk při biopsii u kryptorchidních dětí před operací a po ní, aby lépe definovali budoucí výsledky plodnosti: dobrá plodnost po orchidopexi byla spojena s normální hladinou inhibinu B, normálním počtem zárodečných buněk a normálními pro věk hladinami FSH a LH, které byly před operací vysoké. Děti s nedostatečnou normalizací FSH a LH a bez zvýšení inhibinu B po operaci měly určitý stupeň testikulární dysfunkce, zatímco děti s normálními hladinami FSH a LH spojenými se sníženým počtem zárodečných buněk vykazovaly přechodnou hypotalamo-hypofyzárně-gonadální dysfunkci a následně snížení fertilního potenciálu .
Hodnoty inhibinu B: vztah k orchidopexi
Irkilata a kol. analyzovali děti s oboustranným kryptorchismem před orchidopexí a 6 měsíců po operaci a porovnávali hladiny hormonů s údaji z testikulárních biopsií. Do studie bylo zařazeno 27 chlapců, u všech byla provedena inguinální orchidopexe a u 15 z nich byla provedena také biopsie varlete. U chlapců s úspěšnou orchidopexí došlo při hodnocení po 6 měsících ke statisticky významnému zvýšení sérových hladin inhibinu B, což naznačuje pozitivní vliv operace na vývoj Sertoliho buněk . Testikulární tkáň v prepubertálním věku je ve větší míře tvořena Sertioliho buňkami , což potvrzuje význam tohoto buněčného typu pro budoucí fyziologické funkce varlat. v této studii souviselo nedostatečné zvýšení sérových hladin inhibinu B po operaci s nízkým skóre varlat při testikulární biopsii . Testikulární skóre bylo definováno jako počet spermatogonií na příčný řez tubuly a procento příčného řezu tubuly obsahující spermatogonie, počítáno podle počtu spermatogonií ve 100 semenných kanálcích v příčném řezu. Tyto výsledky by mohly potvrdit přímou souvislost mezi inhibinem B a funkcemi varlat. Bohužel, biopsie varlat byla provedena pouze u několika pacientů a to nestačí k pevnému posouzení, že nízká hladina inhibinu B je jistým a spolehlivým sérovým markerem nízkých testikulárních funkcí.
Ve studii byla pozorována významně zvýšená hladina inhibinu B po klasické inguinální orchidopexi a po orchidopexi ze skrotálního řezu pouze u těch chlapců ve věku 2-9 let s jednostranným nesestouplým varletem . U chlapců, u nichž byla operace provedena ve věku 0-18 měsíců nebo 10-12 let, nebylo zaznamenáno statisticky významné zvýšení. Navíc u 18 chlapců s oboustranným nesestouplým varletem se hladina inhibinu-B 6 měsíců po operaci nezměnila .
Velká randomizovaná kontrolovaná studie analyzovala vývoj varlat a gonadálních hormonů u chlapců s oboustranným nebo jednostranným kryptorchismem před a po orchidopexi provedené ve věku 9 měsíců nebo ve 3 letech. V této studii byl zajímavý bimodální trend u inhibinu B: ve 2 měsících věku měli bilaterální kryptorchidní chlapci vyšší sérové hladiny, pokud je porovnávali s unilaterálními kryptorchidními chlapci nebo chlapci se spontánně sestouplými varlaty, zatímco ve 4 letech byl inhibin B nižší u chlapců s přetrvávajícím unilaterálním nebo bilaterálním kryptorchismem podstupujících orchidopexi než u chlapců s předchozím spontánním sestoupením varlat. Při kontrole po 2 měsících byl zjištěn zvýšený počet Sertoliho buněk ve skupině bilaterálních kryptorchidů ve srovnání se skupinou unilaterálních. Navíc u jednostranně nesestouplých varlat inhibin B pozitivně souvisel s počtem Sertoliho buněk u pacientů, kteří podstoupili operaci v 9 měsících, ale tento vztah nebyl přítomen u dětí, které podstoupily operaci ve 3 letech .
.
