Prezidentství a expanzionismus
Polk se ujal úřadu 4. března 1845 a ve svých 49 letech se stal nejmladším prezidentem v americké historii. Ještě než Polk složil prezidentskou přísahu, nabídl Kongres Texasu anexi, a když ji přijal a stal se novým státem, Mexiko přerušilo diplomatické styky se Spojenými státy a napětí mezi oběma zeměmi se vystupňovalo.
Ohledně území Oregonu, které bylo mnohem větší než současný stát Oregon, by se prezident Polk musel utkat s Anglií, která tuto oblast společně okupovala téměř 30 let. Polkovi političtí spojenci požadovali pro Spojené státy celé území Oregonu od Kalifornie na sever až po 54° 40′ zeměpisné šířky (jižní hranice dnešní Aljašky), a tak se zrodila mantra „54-40 nebo bojuj!“. Anglie ani Polkova administrativa nechtěly válku a Polk věděl, že pouze válka by Spojeným státům pravděpodobně umožnila nárokovat si toto území.
Po vyjednávání tam a zpět a po Polkově účinné tvrdé hře Britové akceptovali 49. rovnoběžku jako severní hranici (současnou hranici mezi Spojenými státy a Kanadou) s výjimkou jižního cípu ostrova Vancouver a dohoda byla v roce 1846 uzavřena.
V honbě za Kalifornií a Novým Mexikem šly věci méně hladce a stále rostoucí napětí vedlo k mexicko-americké válce. Po několika bitvách a americké okupaci Mexico City se Mexiko v roce 1848 vzdalo Nového Mexika a Kalifornie a expanze od pobřeží k pobřeží byla dokončena.
Pozdější léta a smrt
Polk během své kampaně slíbil, že bude prezidentem pouze jedno funkční období. Tento slib dodržel a v roce 1848 již o znovuzvolení neusiloval.
Polk opustil Bílý dům na jaře roku 1849 a vrátil se do svého domu v Nashvillu ve státě Tennessee. Stres spojený s prezidentskou funkcí si však na Polkovi vybral svou daň a v létě téhož roku ve věku pouhých 53 let zemřel.