Difuzní typy bez přidružených znaků
Epidermolytická PPK (Vornerova PPK)
Synonyma pro epidermolytickou PPK (EPPK) zahrnují difuzní Vornerovu nemoc a PPK cum degeneratione granulosa. U některých etnických skupin je tato forma nejčastějším typem dědičné PPK. Například v Severním Irsku se její výskyt odhaduje na nejméně 4,4 případu na 100 000 obyvatel. Dědí se autozomálně dominantním způsobem. K nástupu dochází v prvních měsících života, ale onemocnění je obvykle dobře rozvinuté ve věku 3-4 let.
Klinické rysy jsou velmi podobné difuzní neepidermolytické PPK (NEPPK). Na dlaních a chodidlech je přítomna dobře ohraničená, silná, žlutá hyperkeratóza. Na periferii keratózy je často přítomen erytematózní pruh. Povrch je často nerovný a verukózní. Časté jsou bolestivé trhliny a hyperhidróza. Nakonec je obvykle neprostupná, s ostrým ohraničením lézí na zápěstí.
Histologicky keratinocyty vykazují epidermolýzu, hyperkeratózu, akantózu a papilomatózu. Je patrná perinukleární vakuolizace a velká keratohyalinová granula. Vzácně dochází k buněčnému rozpadu ve spinocelulární a granulární vrstvě a může vést k tvorbě puchýřů. K potvrzení změn může být zapotřebí několik bioptických vzorků, protože mohou být nenápadné a nejednotné.
Tato porucha je nejčastěji spojena s mutacemi v keratinu 9, i když v malém počtu hlášených případů se objevuje i keratin 1.
Tato porucha je nejčastěji spojena s mutacemi v keratinu 9. Mutace v keratinu 9 obvykle vedou k fenotypům omezeným na dlaně a chodidla. Naproti tomu keratin 1 je exprimován všudypřítomně, takže tyto mutace mohou postihnout celý povrch těla.
Topické terapie, které se u EPPK osvědčily, zahrnují kyselinu salicylovou, keratolytické látky (tj. kyselinu mléčnou a močovinu) a 50% propylenglykol ve vodě pod plastickou okluzí několik nocí týdně. Užitečný může být také mechanický debridement pomocí nože. Perorální léčba retinoidy má různé účinky a nemusí prospívat pacientům s určitými genotypovými profily, jako jsou mutace K1. A konečně, editace genů pomocí CRISPR/Cas9, stejně jako terapie založená na interferenci RNA, prokázala přínos u myších modelů tohoto onemocnění a může v budoucnu představovat účinnou terapeutickou strategii.
Nepidermolytická PPK (Unna-Thost PPK a PPK Bothnianova typu
Synonyma zahrnují difuzní Unna-Thostovu nemoc a PPK diffusa circumscripta. Difuzní NEPPK se dědí autozomálně dominantně. Onemocnění se může projevit v prvních měsících života, ale obvykle je dobře rozvinuté ve věku 3-4 let. Jedná se o další častý typ dědičné PPK. PPK oboustranného typu má v severním Švédsku (v blízkosti Botnického zálivu) prevalenci 0,3-0,55 %.
Klinicky je na dlaních a chodidlech přítomna voskovitá, silná, dobře ohraničená hyperkeratóza. Na okraji keratózy je často přítomen červený pruh. Obvykle je nepřechodná, s ostrým ohraničením lézí na zápěstí. Aberantní keratotické léze se mohou objevit na hřbetě rukou, nohou, kolenou a loktech. Dorsa prstů může být postižena sklerodermickým ztluštěním distálního článku prstu. Na kloubech prstů může být patrná dlaždicová hyperkeratóza. Nehty mohou být ztluštělé. PPK oboustranného typu lze rozlišit podle houbovitě bílého vzhledu postižených oblastí při kontaktu s vodou.
EPPK a NEPPK vykazují značné klinické překrývání a bez histologického hodnocení mohou být nerozlišitelné; některé klinické znaky však mohou pomoci tyto dvě jednotky odlišit. NEPPK může mít ve srovnání s EPPK více voskovitý, rovnoměrný vzhled. U NEPPK může být přítomna hyperhidróza a jamková keratolýza. V neposlední řadě jsou u NEPPK častější sekundární infekce dermatofyty.
Histologické nálezy zahrnují ortokeratotickou hyperkeratózu spojenou s hypergranulózou nebo hypogranulózou a mírnou akantózou. Změny jsou nespecifické a společné mnoha odrůdám keratodermie. Od EPPK ji odlišuje nepřítomnost epidermolýzy.
Unna-Thostova PPK a PPK Bothnianova typu jsou obě autozomálně dominantní, ale liší se přidruženými mutacemi. Mezi molekulárně biologické znaky PPK typu Unna-Thost patří vazba na lokus keratinu II. typu v pásmu 12q11-13, což odpovídá mutaci genu pro keratin 1. PPK typu Bothnian-Type se vyznačuje monoalelickou missense mutací v genu pro akvaporin 5. Akvaporin 5 je exprimován v ekrinních potních žlázách.
Možnosti topické léčby NEPPK jsou podobné jako u EPPK. Patří mezi ně kyselina salicylová, keratolytické látky (tj. kyselina mléčná a močovina) a 50% propylenglykol ve vodě pod plastovou okluzí. Užitečný může být také mechanický debridement pomocí nože. Perorální léčba retinoidy má různé účinky. Léčba antimykotikem je prospěšná, pokud dermatofytní infekce koexistuje s NEPPK.
Mal de Meleda
Synonymem je keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda je autozomálně recesivní onemocnění. K nástupu dochází v raném dětství, ale onemocnění je vzácné. Prevalence je 1 případ na 100 000 obyvatel. Původně byla popsána u obyvatel jadranského ostrova Meleda (dnes Mljet).
Klinické příznaky mal de Meleda zahrnují difuzní, hustou keratodermii s výraznými erytematózními okraji. Léze jsou transgradientní s šířením na dorsa rukou a nohou. Kolem prstů jsou přítomny stahující pruhy, které mohou vést ke spontánní amputaci. Na kolenou a loktech mohou být přítomny dobře ohraničené plaky podobné psoriáze nebo lichenoidní skvrny. Pacienti mohou mít těžkou hyperhidrózu, případně doprovázenou zápachem. Časté jsou sekundární bakteriální a plísňové infekce. Mezi další klinické příznaky patří periorální erytém, periorbitální erytém a hyperkeratóza, změny nehtů (např. koilonychie, subunguální hyperkeratóza) a lingua plicata, syndaktylie, ochlupení na dlaních a chodidlech, vysoce klenuté patro a levorukost.
Histologické nálezy zahrnují ortokeratózu, normogranulózu a výrazné stratum lucidum bez epidermolýzy. Je patrná výrazná perivaskulární lymfohistiocytární infiltrace.
Molekulárně biologické rysy zahrnují mutace v genu kódujícím SLURP-1, který se nachází v pásmu 8q24.3. Proteiny rodiny SLURP se podílejí na transmembránovém přenosu signálu, buněčné aktivaci a buněčné adhezi.
Léčba probíhá pomocí perorálních retinoidů a lokálních keratolytických přípravků.
PK typu Nagashima
Toto onemocnění se dědí autozomálně recesivním způsobem. K nástupu onemocnění dochází mezi narozením a 3. rokem věku se stabilní závažností onemocnění v průběhu času. K dnešnímu dni se přibližně 30 hlášených případů vyskytlo v Japonsku a Číně.
Klinicky bylo onemocnění původně popsáno jako mírnější forma mal de Meleda. Někteří tuto keratózu klasifikují jako samostatnou jednotku s běžným postižením dalších míst, včetně loktů a kolen. Přidruženými znaky jsou hyperhidróza a infekce tinea pedis. Kazuistiky popisují zvýšený výskyt maligního melanomu v hyperkeratotických lézích japonských pacientů s PPK typu Nagashima. To může být způsobeno nedostatkem epidermálních Langerhansových buněk, jak je patrné při histopatologickém vyšetření hyperkeratotické kůže.
Možnosti léčby zahrnují emoliencia a keratolytické látky.
Celé sekvenování exomu identifikovalo molekulární základ PPK typu Nagashima jako defekt v genu SERPINB7. Superrodina proteinů serpinů je rozmanitá a podílí se na zánětu, imunologii a metastazování.
Progresivní PPK (Greitherova choroba)
Synonymum je transgrediens et progrediens PPK. Dědí se autozomálně dominantně. K nástupu dochází v raném dětství, ale může se objevit i později v dětství.
Klinicky je Greitherova choroba transgradientní PPK s rozšířením plaků na dorzu rukou a nohou. Charakteristické je postižení Achillovy šlachy. Šupinaté plaky se mohou nacházet na loktech, kolenou a ve flexurálních oblastech. Častá je hyperhidróza a intrafamiliární fenotypová variabilita. Byla popsána tvorba pseudoainhumu s amputací prstů.
Histologické znaky zahrnují epidermolýzu vrstvy zrnitých buněk. Mohou být pozorovány korneocyty s lipidy.
Molekulárně biologické znaky zahrnují mutace v genu kódujícím keratin 1.
Léčba zahrnuje emoliencia, lokální retinoidy, keratolytika a lokální steroidy.
Difuzní typy s přidruženými rysy
Mutilační PPK (Vohwinkelův nebo Camisův syndrom)
Synonyma zahrnují PPK mutilans, lorikrinová keratodermie a keratoderma hereditaria mutilans. Mutilující PPK se dědí autozomálně dominantně. K nástupu dochází v kojeneckém věku.
Klinicky se toto onemocnění projevuje u kojenců jako voštinovitá keratóza dlaní a chodidel. V průběhu dětství se stává přechodnou. Později se na číslech objevují zužující se fibrózní pruhy, které mohou vést k postupné strangulaci a autoamputaci. Na kloubech prstů rukou a nohou se mohou objevit hvězdicovité keratózy, které jsou pro toto onemocnění charakteristické. Alopecie, ztráta sluchu, spastická paraplegie, myopatie, ichtyosiformní dermatóza a abnormality nehtů jsou přidruženými nálezy. Byly zaznamenány případy epithelioma cuniculatum.
Histologické nálezy zahrnují hyperkeratózu, akantózu a zesílenou vrstvu granulárních buněk se zachovanými jádry v rohové vrstvě.
Molekulárně biologické studie potvrdily, že nejčastější mutace zjištěná u Vohwinkelova syndromu se týká genu GJB2, který kóduje protein gap junction connexin 26.
Vohwinkelův syndrom se projevuje především mutací genu GJB2. Tento podtyp je spojen se ztrátou sluchu. Naproti tomu mutace v genu pro lorikrin, který se podílí na epidermální diferenciaci, je spojena s mutilující keratodermií a ichtyózou, ale ne s hluchotou.
Léčba zahrnuje perorální retinoidy. Při léčbě digitální autoamputace může být nutná rekonstrukční plastická operace.
Také viz Vohwinkelův syndrom.
Syndrom Bart-Pumphrey
Synonymem je PPK s kloubními polštářky, leukonychií a hluchotou. Dědí se autozomálně dominantně. K nástupu dochází v kojeneckém věku
Klinicky jsou všichni novorozenci od narození sluchově postižení a v dětství se u nich rozvíjí difuzní PPK. Objevuje se také leukonychie a hyperkeratózy nad klouby ruky.
Molekulárně biologické studie popisují novou mutaci v genu GJB2 kódujícím konexin 26, což vysvětluje klinické překrývání s Vohwinkelovým syndromem.
Difuzní NEPPK a senzorineurální hluchota
Toto onemocnění se dědí autozomálně dominantně.
Klinické příznaky zahrnují difuzní palmoplantární hyperkeratózu ve středním dětství, které předchází pomalu progredující vysokofrekvenční nedoslýchavost v raném dětství.
Molekulárně biologické příznaky zahrnují mutaci konexinu 26.
Molekulárně biologické příznaky zahrnují mutaci konexinu 26. Tato mutace se vyskytuje na odlišné doméně než u Vohwinkelova syndromu. Jako příčina tohoto fenotypu byla rovněž prokázána mitochondriální bodová mutace, takže se jedná o jediný typ keratodermie spojený s mutací v mitochondriální DNA (serinová tRNA).
PPK se sklerodaktylií (Huriezův syndrom)
PPK se sklerodaktylií se dědí autozomálně dominantně. K nástupu dochází v kojeneckém věku.
Klinické příznaky zahrnují červenou, atrofickou kůži na dorzální straně rukou a nohou při narození. Difuzní, mírná keratodermie je výraznější na dlaních než na chodidlech. Mezi další klinické příznaky patří sklerodaktylie a abnormality nehtů (hypoplazie, štěpení, rýhování, koilonychie). PPK se sklerodaktylií je také spojena s výraznou atrofií a agresivním spinocelulárním karcinomem v oblastech atrofické kůže.
Histologické nálezy zahrnují akantózu, zvýraznění granulární vrstvy a ortokeratózu; Langerhansovy buňky v postižené kůži téměř zcela chybí. Při elektronové mikroskopii jsou dermoepidermální spoje a desmosomy normální; v epidermální vrstvě jsou však patrné husté svazky tonofilament. V granulární vrstvě jsou patrné velké, hrubé shluky keratohyalinu.
Molekulárně biologické nálezy zahrnují mutaci v genu mapovaném na 4q23.
Vzhledem ke zvýšenému riziku rakoviny kůže se doporučuje pečlivé sledování pacientů. Další léčba zahrnuje emoliencia, keratolytika a lokální a perorální retinoidy.
Hidrotická ektodermální dysplazie (Cloustonův syndrom)
Tento syndrom je autozomálně dominantní onemocnění.
Klinické příznaky zahrnují difuzní papilomatózní PPK (zejména nad tlakovými body dlaní a chodidel), dystrofické nehty a hypotrichózu. Zhrublá, hyperpigmentovaná kůže se může objevit také nad malými a velkými klouby, včetně kloubů, loktů a kolen. Vznikají ztluštělé, silně dystrofické nehty, které však mohou být při narození normální. Všeobecná řídkost ochlupení postihuje pokožku hlavy, obočí, řasy a axilární a genitální oblasti. Přidruženými znaky jsou senzorineurální hluchota, polydaktylie, syndaktylie, paličkovitost prstů, mentální retardace, trpasličí vzrůst, světloplachost a strabismus.
Cloustonův syndrom je mapován na 13q11. Jedna z forem je způsobena mutací v genu kódujícím konexin 30.
Cloustonův syndrom je mapován na 13q11. Ultrastrukturální studie vlasů těchto pacientů prokazují dezorganizaci vlasových vláken se ztrátou kutikulární kůry. Důkazy uvedené v roce 2016 naznačují, že pacienti mohou být imunodeficitní, se sníženou fagocytární aktivitou granulocytů a monocytů.
Mutilační PPK s periorificiálními keratotickými plaky (Olmstedův syndrom)
Tento typ může být autozomálně dominantní, autozomálně recesivní nebo X-vázaný recesivní v závislosti na postižených genech. K nástupu dochází v prvním roce života.
Klinicky začíná Olmstedův syndrom fokálně v kojeneckém věku a následně se stává difuzním. Pozdější nálezy zahrnují flekční deformity a zúžení prstů, což někdy vede ke spontánní amputaci. Jsou přítomny progresivní, dobře ohraničené periorální, perianální a perineální hyperkeratotické plaky a onychodystrofie. Může se přidružit alopecie, hluchota, dystrofie nehtů a ztráta zubů. V oblastech keratodermie se vyvinul dlaždicobuněčný karcinom a maligní melanom.
Histologické nálezy zahrnují hyperkeratózu bez parakeratózy a mírnou akantózu. Pozitivní imunoznačení Ki-67 suprabazálních keratinocytů naznačuje, že hyperproliferace epidermis je rysem tohoto onemocnění.
Autozomálně dominantní a recesivní formy jsou spojeny s mutací genu TRPV3 (transient receptor potential vanilloid-3). X-vázané recesivní formy byly spojeny s mutacemi v genu pro proteázu transkripčního faktoru vázaného na membránu, site 2.
Léčba zahrnuje perorální a lokální retinoidy. Bylo rovněž hlášeno, že excize v celé tloušťce a transplantace kůže vedou ke klinickému zlepšení. Vývoj antagonisty TRPV3 by poskytl možnost cílené terapie.
PPK s parodontitidou (Papillon-Lefèvre syndrom)
Tento stav se dědí autozomálně recesivně. Prevalence PPK s parodontitidou je 4 případy na milion obyvatel. Varianta, Haim-Munkův syndrom, se kromě PPK a parodontitidy vyznačuje arachnodaktylií, akroosteolýzou a onychogryfózou.
Klinicky lze pozorovat difuzní transgredientní PPK, která se typicky rozvíjí během prvních 3 let života. Může být patrná punctiformní akcentace, zejména podél palmoplantárních rýh. Pokud není léčena, vede parodontóza k těžkému zánětu dásní a ztrátě zubů do 5 let věku. Nebyla prokázána žádná významná korelace mezi mírou parodontální infekce a závažností kožních afekcí, což podporuje představu, že tyto hlavní složky tohoto syndromu spolu nesouvisejí. Pacienti vykazují zvýšenou náchylnost ke kožním a systémovým infekcím v důsledku dysfunkce neutrofilů. Šupinaté, psoriasiformní léze jsou často pozorovány nad koleny, lokty a interfalangeálními klouby. V neposlední řadě se u pacientů může vyskytovat maloduchá hyperhidróza. Zprávy z roku 2008 uvádějí vysoký výskyt maligního melanomu u japonských pacientů se syndromem Papillon-Lefèvre.
Histologické nálezy zahrnují hyperkeratózu s nepravidelnou parakeratózou a mírnou perivaskulární infiltrací. Elektronmikroskopické znaky zahrnují lipidům podobné vakuoly v korneocytech a granulocytech, redukci tonofilament a nepravidelná keratohyalinová granula.
Molekulárně biologické nálezy zahrnují mutace v genu CTSC. Tento gen kóduje katepsin C a mutace byly mapovány na 11q14-q21. Katepsin C je lysozomální proteáza, o níž je známo, že aktivuje enzymy, které jsou životně důležité pro obranyschopnost organismu. Zprávy o více různých mutacích genu CTSC byly hlášeny z příbuzenských rodin v Turecku.
Léčba zahrnuje perorální retinoidy pro PPK. Elektivní extrakce postižených zubů může zabránit nadměrné kostní resorpci. Vhodnou antibiotickou léčbu může vyžadovat parodontitida a recidivující kožní a systémové infekce. Časná léčba acitretinem v dětství může pacientům umožnit normální chrup v dospělosti. A konečně, ve studii in vitro z roku 2018 zavedení rekombinantního katepsinu C částečně obnovilo některé následné imunologické funkce mutovaných buněk a mohlo by v budoucnu představovat atraktivní terapeutickou možnost.
Difuzní NEPPK s vlnitým ochlupením a arytmogenní kardiomyopatií (Naxosova choroba)
Toto onemocnění se dědí autozomálně recesivně.
Klinicky se během prvního roku života objevuje difuzní, netransgredientní keratodermie s erytematózním lemem. Při narození jsou přítomny vlnité (husté, drsné a štětinaté) vlasy na pokožce hlavy. Srdeční onemocnění, které se projevuje arytmií, srdečním selháním nebo náhlou smrtí, se projevuje během pozdní puberty a po ní. Mezi další kožní projevy patří acanthosis nigricans, xeróza, folikulární hyperkeratóza nad zygomem a hyperhidróza.
Histologické nálezy zahrnují hyperkeratózu, hypergranulózu a akantózu.
Molekulárně biologické nálezy zahrnují mutaci v genu pro plakoglobin mapovanou na 17q21, která je zodpovědná za Naxosovu nemoc. Kardiomyopatie s alopecií a palmoplantární keratodermií (CAPK) je podtyp Naxosovy choroby popsaný v rodině s alopecií a arytmogenní kardiomyopatií pravé komory. CAPK byla spojena s mutací v genu JUP kódujícím plakoglobin. Plakoglobin je důležitou součástí adhezních komplexů mezi buňkami a buňkami a matricí mnoha tkání, včetně kůže a srdečních spojů. Hraje také roli v signalizaci při tvorbě desmosomálních spojů. Mutace v genu pro plakoglobin mohou vést k odtržení srdečních myocytů, což má za následek jejich smrt. Mutace plakoglobinu mohou také vést ke křehkosti desmosomálních spojů ve vlasových chloupcích, což vysvětluje klinický fenotyp vlnitých vlasů.
Normalizace hladiny plakoglobinu prokazatelně obnovuje srdeční funkci u myší a může být životaschopným terapeutickým přístupem ke zlepšení srdečních a dalších projevů tohoto onemocnění.
