Kočičí herpesvirus (kočičí virová rinotracheitida)

Kočičí herpesvirus typu 1 (FHV-1) je původcem kočičí virové rinotracheitidy, infekční a nakažlivé onemocnění charakterizované respirační symptomatologií a často komplikované současnou přítomností dalších patogenů spojených s komplexem respiračních onemocnění koček (URTD: (Upper Respiratory Tract Disease), jako je kočičí kalicivirus (FCV), Chlamydophila felis a Bordetella bronchiseptica.

VLASTNOSTI VIRU

FHV-1 je celosvětově rozšířený virus patřící do čeledi Herpesviridae, podčeledi α-herpesvirinae, rodu Varicellovirus, s morfologickými vlastnostmi společnými pro čeleď, do které patří. Virus má ikosaedrickou symetrii, přibližný průměr 150-200 nm a glykoproteinový obal, pod nímž se nachází proteinový obal známý jako matrix nebo vnitřní membrána, která obklopuje kapsidu. DNA kmenů dosud izolovaných v různých zemích vykazuje určitou homogenitu, i když z patogenetického hlediska existují rozdíly. V přirozených podmínkách jsou k infekci vnímavé domácí kočky a některé volně žijící kočkovité šelmy, mezi něž patří levhart, tygr, rys (Lynx rifus) a gepard. Bylo zjištěno, že virus je citlivý na působení lipidových rozpouštědel; při teplotě 56 °C je rychle inaktivován, zatímco při vystavení teplotám chladu a mrazu odolává po dlouhou dobu. Charakteristickým rysem herpesviru typu 1 je jeho nízká genetická variabilita, z tohoto důvodu se jen zřídka setkáváme s rekombinacemi jeho genomu.

PŘENOS VIRU

Infekce se může přenášet jak horizontálně, tj. kontaktem mezi zdravými kočkami a infikovanými zvířaty, tak vertikálně během březosti. Kromě toho se koťata mohou nakazit od své matky po narození nebo mezi druhým a dvanáctým týdnem života, kdy vyprchá imunita vůči mlezivu. FHV-1 proniká do organismu orální, nosní a spojivkovou cestou, a protože je schopen replikace pouze při teplotách rovných nebo nižších než 37 °C, je jeho působení omezeno na takzvané „studené“ povrchy, jako jsou spojivky, nosní turbináty, nosohltan a experimentálně vulvovaginální sliznice; rozšíření infekce na dolní dýchací cesty a plíce je proto neobvyklé. Vylučování viru lze prokázat ve výtěrech z orofaryngu a nosu od 24 hodin po infekci a může přetrvávat v místě replikace po dobu od jednoho do tří týdnů.

PATOGENEZE

Virus je vylučován do vnějšího prostředí očními, nosními a faryngeálními sekrety koček v akutní fázi onemocnění nebo nosiči. Zvláště důležitou charakteristikou herpetických infekcí je fenomén latence, tj. schopnost virové DNA zůstat lokalizována v inertní formě v jádře hostitelských buněk ve formě epizomu nebo extrachromozomálníhoplazmidu.

U klinicky vyléčených zvířat je FHV-1 schopen latence v trigeminálních gangliích, zrakových nervech, optickém chiasmatu, čichovém bulbu, slzných žlázách, rohovce a nosních turbinátách. Přítomnost viru ve fázi latentní infekce nelze prokázat běžnými virologickými technikami a vyžaduje specifické metodiky, jako jsou například techniky molekulární biologie zaměřené na genomickou identifikaci FHV-1, počínaje vzorky odebranými v anatomických místech latence. Na rozdíl od infekce způsobené FCV, kde je stav nosičství charakterizován přetrváváním a následným kontinuálním vylučováním viru do vnějšího prostředí, je v případě FHV-1 vylučování viru přerušované a je přítomno pouze ve fázích, kdy virus vychází z latence (je reaktivován). Stejně jako ostatní alfa herpesviry se prakticky každá infikovaná kočka může stát přenašečem s epizodami reaktivace virového vylučování.

Stresové stavy, jako je léčba kortikosteroidy, březost a laktace, transport na krytí nebo výstavy nebo současná přítomnost imunosupresivních onemocnění nebo jiných patogenů spojených s URTD, mohou vést k reaktivaci a následnému vylučování viru do vnějšího prostředí. Experimentálně je spontánní vylučování viru u kočky přenašečky 1 %; léčba kortikosteroidy může vyvolat vylučování u 70 % koček a laktaci u 40 %. Vylučování viru během kojení je ideálním mechanismem pro infikování koťat, jakmile dojde ke snížení mateřských protilátek (MDA).

Epizody stresu nevyvolávají vylučování okamžitě: vylučování infekčního viru předchází latentní fáze trvající 4-11 dní, která trvá přibližně 2-10 dní. V některých případech může pacient vykazovat i mírné klinické příznaky. Přesný mechanismus reaktivace je nejasný: je zajímavé, že kočky, u kterých byla studována reaktivace vyvolaná stresem, měly primární onemocnění výrazně závažnější než ty, u kterých k reaktivaci infekce nedochází, a také vykazují výrazně vyšší míru stresu.

IMUNITA

Imunita získaná kolostrem
Protilátky získané od matky chrání koťata před onemocněním během prvních týdnů života, ale v případě infekce FHV jsou hladiny protilátek obvykle nízké. Protilátky odvozené od matky (MDA) mohou obecně přetrvávat přibližně 10 týdnů, ale některé výzkumy ukazují, že přibližně 25 % koček může být negativních na MDA již od 6 týdnů věku.

Aktivní imunita
Přirozená infekce FHV nevede k vytvoření pevné imunity, jako je tomu u jiných onemocnění. Obecně platí, že imunitní odpověď chrání před onemocněním, ale ne před infekcí, a v případě reinfekce mohou být pozorovány mírné klinické příznaky. Titry virus neutralizujících protilátek (VNA) jsou obvykle nízké a pomalu klesají, až 40 dní po infekci chybí. Stejně jako u jiných alfa herpesvirů však hraje při ochraně zvířete mimořádně důležitou roli imunita zprostředkovaná buňkami, takže očkované kočky nemusí být nutně náchylné k onemocnění ani při absenci detekovatelných protilátek. Vzhledem k tomu, že se jedná o patogen respiračního traktu, hraje významnou roli také buněčná slizniční a humorální imunita. Přestože existuje korelace mezi Ac-FHV a ochranou proti klinickým příznakům, neexistují žádné validované testy, které by byly schopny indikovat úroveň ochrany u jednotlivého jedince.

KLINICKÉ PŘÍZNAKY

Symptomatologie spojená s infekcí FHV-1 se může projevovat různými klinickými obrazy; inkubační doba je obvykle 2-6 dní, ale může být delší. Ve většině případů se jedná o akutní virovou rinotracheitidu, která postihuje zvířata ve věku 6 až 12 týdnů, s nástupem respiračních příznaků charakterizovaných kýcháním, nosním a očním serózním výtokem, horečkou a nechutenstvím. Kýchání průhledných serózních kapiček je typické pro počáteční fáze, ale také pro chronická stadia, která nejsou komplikována bakteriemi. Po těchto projevech následuje nástup konjunktivitidy, která je zpočátku serózní a často přechází do amukopurulentní formy. U velmi mladých zvířat nejsou vzácné rohovkové vředy (patognomonické) a epizody keratitidy různé závažnosti komplikované sekundární invazí bakterií a často charakterizované dalšími lézemi, jako je symblefaron (adheze spojivky k sobě nebo k poraněné rohovce) (obr. 1) a trvalý prolaps třetího víčka. Během rezoluční fáze spojivkové formy se často objevují vředy a krustovité kožní léze, které jsou patrné zejména v mediálním koutku oka, po stranách nosních dírek (obr. 2) a na ušních boltcích. Méně často jsou pozorovány kožní a orální vředy (mnohem méně často než při kalicivirové infekci), dermatitida a neurologické příznaky. V chronických stadiích infekce nebo u asymptomatických nosičů může přítomnost viru vyvolat vzácné, ale někdy velmi závažné klinické stavy, jako jsou kožní onemocnění (herpetická dermatitida) nebo u březích koček potrat. V posledním případě experimentální studie vyloučily přímé působení viru na placentu; pravděpodobnější je, že potrat je důsledkem špatného celkového zdravotního stavu způsobeného infekcí.

U většiny postižených zvířat vymizí klinické příznaky rinotracheitidy během 2 až 3 týdnů; proces reaktivace a exacerbace, stejně jako zánět nosních turbinátů, však může vyvolat akutní cytolytické onemocnění a trvalé poškození, což kočku v dospělosti predisponuje k rozvoji rinitidy, sinusitidy a chronické bakteriální konjunktivitidy. U dospělých koček je infekce FHV-1 spojena s očním syndromem známým jako herpetická keratitida. Úloha FHV-1 u dalších očních onemocnění, jako je sekvestr rohovky, eozinofilní keratitida, uveitida a keratokonjunktivitida, nebyla dosud zcela objasněna. Experimentální studie naznačují, že stromální keratitida s edémem rohovky, infiltrací zánětlivých buněk, neovaskularizací a možným blefarospasmem je výsledkem imunitně zprostředkovaného chronického očního onemocnění.

Herpetická dermatitida. Dermatitidy vyvolané FHV-1 jsou lokalizovány převážně v obličeji (obr. 3) a jsou charakterizovány erozemi, vředy a krustami spojenými s různým stupněm erytému, exsudací a tumefací. Léze mohou být přítomny také na plantárních polštářcích (obr. 4) a na trupu. Mnoho případů může být zpočátku zaměněno za léze z CGE/eozinofilních vředů. Příležitostně mohou být kožní léze kombinovány s konjunktivitidou nebo keratitidou a případně s gingivitidou/stomatitidou/faucitidou.

DIAGNÓZA

Diagnózu virové rinotracheitidy nelze stanovit pouze na základě symptomatologie, protože neexistují žádné klinické příznaky, které by nám umožnily odlišit FHV-1 od jiných patogenů spojených s URTD, i když přítomnost závažných klinických příznaků a rohovkových lézí lze považovat za indikativní. K potvrzení infekce jsou proto nezbytné specifické laboratorní testy zaměřené na identifikaci patogenního agens: izolace viru na buňkách, nepřímá imunofluorescence (IFI) a metodika PCR. Izolace viru ze spojivkových a orofaryngeálních výtěrů se provádí snadno; je však možné, že některé výsledky budou falešně negativní, například v důsledku přítomnosti malého množství viru ve vzorku nebo přítomnosti protilátek v extracelulárních tekutinách, které inhibují jeho replikaci. IFI ze spojivkových a orofaryngeálních stěrů je citlivou metodou v akutních fázích infekce, ale není příliš spolehlivá u chronických infekcí. Nepřímá diagnóza založená na průkazu anti-FHV-1 protilátek není příliš spolehlivá vzhledem k všudypřítomnosti viru, možné nepřítomnosti cirkulujících protilátek, když je virus v latentní fázi, a vzhledem k rutinnímu používání vakcín. Technikou, která je v současné době upřednostňována, má zvýšenou citlivost a je rychlá, je PCR, která se běžně používá ke sledování FHV-DNA pomocí vzorků spojivky, rohovky, orofaryngu, rohovkového sekvestru a krve. Použití kvantitativní PCR v reálném čase k měření koncentrace viru může poskytnout některé užitečné doplňující informace: přítomnost vysokého vylučování viru v nosním nebo spojivkovém sekretu svědčí o aktivní replikaci, a tedy o podílu FHV na klinických příznacích. Nízký počet kopií DNA ve stěrech z rohovky často svědčí o přítomnosti latentní infekce.

DIAGNÓZA FHV-1

• Titr protilátek v séru není pro diagnostiku infekce FHV-1 užitečný.
• Izolace viru je citlivou metodou u akutních forem, ale není diagnostická u chronických forem s výjimkou případů, kdy dojde k návratu klinických příznaků.
• Diagnostika pomocí identifikace virové DNA pomocí PCR je lepší než jiné diagnostické metody, ale může představovat falešně negativní výsledky. PCR lze provádět na vzorcích odebraných ze spojivkového sulku nebo ze seškrabů ze spojivek.

DIFERENČNÍ DIAGNÓZA

• Při respiračních a spojivkových klinických příznacích: kočičí kalicivirus (FCV), respirační bakteriální onemocnění (Bordetella bronchiseptica, Mycoplasma spp.), Chlamydophila felis) a plísňová onemocnění, Mycoplasma felis.
• Při dermatitidě: Kočičí kalicivirus, FCV-VD, FeLV, poxvirus a herpetická dermatitida

LÉČBA

Podpůrná péče
U koček s těžkými respiračními klinickými příznaky, se sialoreou nebo ztrátou chuti k jídlu je často nutné obnovit přísun tekutin a elektrolytů, nejlépe intravenózně (tekutinová terapie). Vzhledem k tomu, že jsou často postižena velmi mladá zvířata, je nesmírně důležité zajistit jejich výživu; mnoho koček nejí kvůli respiračním obtížím nebo přítomnosti jazykových vředů. Může být užitečné použít nosní dekongestiva, kapky s fyziologickým roztokem nebo i nízké dávky kortikosteroidů, nejlépe ve formě aerosolu. Jídlo by mělo být velmi chutné a mírně ohřáté. Pokud kotě nemůže být krmeno, mělo by se zvážit nucené krmení přes sondu. Doporučuje se širokospektré antibiotikum s dobrou penetrací do dýchacího systému, aby se předešlo často katastrofálním doprovodným bakteriálním infekcím.

Antivirální látky (tabulka 1)
Pro veterinární použití nejsou k dispozici žádné specifické antivirotické látky; mnoho nukleosidových analogů vyvinutých pro lidi bylo studováno také proti FHV-1. Aciklovir a další analogy byly použity u koček, ale ukázalo se, že jsou v terapeutických hladinách příliš toxické pro perorální podání. Použití systémových antivirotik, jako je aciklovir, se proto nedoporučuje, protože mohou ohrozit funkci kostní dřeně a ledvin.

Současná léčba herpetické keratitidy je založena na použití očních antivirotik, která se obecně používají k léčbě herpetických infekcí u lidí, jako je 1% trifluridin a 0,1% nebo 0,5% idoxuridin, který je ve srovnání s prvním z nich méně dráždivý, levnější a snadno se připravuje. Trifluridin se osvědčil zejména při léčbě ulcerózní herpetické keratitidy (1 kapka každé 2-3 hodiny po dobu prvních 24 hodin a v dalších dnech v 6hodinových intervalech).

U koťat se závažnou akutní symptomatologií lze použít kočičí interferon omega (FeIFNΩ) podávaný subkutánně (s.c.) (1 MU/kg denně po dobu 5 dnů nebo každý druhý den) nebo perorálně (50 000-100 000 jednotek denně). Několik studií in vitro a in vivo prokázalo, že FHV-1 je citlivý na tuto molekulu, zejména pokud se použije v akutní fázi onemocnění. Je pravděpodobné, že taková léčba by mohla omezit rozvoj forem virové latence.

Tentýž lék lze použít lokálně v případě konjunktivitidy zředěním 500 000 IU FeIFNΩ v 1 ml umělých slz a podáváním 1 kapky/oko 3krát denně po dobu 5-30 dnů. Někteří veterinární lékaři jej začali používat také v případech keratitidy způsobené FHV-1, ale doposud neexistují žádné kontrolované studie o jeho účinnosti.

Podobně lze použít interferon alfa-2B jako adjuvantní terapii jak perorálně (30 IU denně), tak lokálně (30-50 U/ml zředěných v umělých slzách, aplikovaných 3-5krát denně, ale po dobu několika měsíců).

Nedávné studie hodnotily účinnost L-lysinu (250 mg perorálně, dvakrát denně) jak pro léčbu chronických forem, tak pro snížení virové sekrece u nosičů. L-lysin je antagonistou argininu, který se ukázal jako nezbytný pro replikaci lidského herpesviru a FHV-1. Léčba L-lysinem rovněž snižuje syntézu virových proteinů a má určité inhibiční účinky na infekci. Perorální suplementace by snížila závažnost konjunktivitidy a počet epizod reaktivace latentních infekcí. Jeho užívání se proto doporučuje jak při akutní formě, tak v případech možné reaktivace ze stresu. Existují náznaky, že suplementace stravou není účinná a že je nutné bolusové podávání.

Jedním z léků, který se ukázal jako velmi účinný v chronických případech, je famciklovir. Famciklovir je proléčivo pencikloviru, antivirového analogu guanosinu. Kompetitivně inhibuje virovou DNA polymerázu herpesvirů. U koček se jeho použití doporučuje k léčbě chronických a akutních forem kočičího herpesviru (FHV-1), ať už kožních nebo očních. Dávkování navrhované v literatuře je následující:

• Léčba očních infekcí způsobených FHV-1: 62,5 mg/kočku per os každých 8 hodin po dobu 28 dnů.
• Léčba chronické dermatitidy způsobené FHV-1: 125 mg/kočku per os každých 8 hodin po dobu 28 dnů.

PREVENCE

V chovech koček a ve všech prostředích s vysokou hustotou zvířat je mimořádně důležitá prevence šíření respiračních virů, ale jejich eliminace je obtížná vzhledem k přítomnosti koček přenašeček. Možnost nákazy se snižuje vhodnou dezinfekcí, udržováním optimální teploty v místnosti s nízkým stupněm relativní vlhkosti a vhodným větráním; kromě toho lze prováděnímdiagnostických testů a vhodnou karanténou snížit možnost zavlečení infikovaných zvířat do prostor. Pokud jde o nepřímou profylaxi, obecně se používají oslabené vakcíny spojené s jinými mikroorganismy, jako je FCV a virus kočičí panleukopenie (FPV), a očkují se subkutánně. Pokud jde o imunizační protokol, doporučuje se provést první očkování ve věku devíti týdnů, následované druhým očkováním ve dvanácti týdnech a poté každoroční posilovací očkování. Imunizační protokol může být upraven na základě epidemiologických rizik nákazy. V prostředí s vysokou hustotou zvířat lze načasování imunizace předvídat, tedy očkovat mezi šestým a dvanáctým týdnem věku; v takovém případě je vhodné poskytovat posilovací vakcíny v intervalu 3-4 týdnů až do dosažení dvanáctého týdne věku.

Tabulka 1. Antivirotika doporučená při léčbě infekce kočičím herpesvirem7,8,10-16

Léčivo	Typ léčiva	Způsob podání a dávkování	Dokumentováno účinnost
Trifluridin	Nukleosidový analog	Topicky každou hodinu nebo 2-.3 hodiny první den a poté každých 6 hodin po zbývající dny	N	Topická léčba zvolena u koček s očními příznaky FHV. U některých koček se mohou vyskytnout lokální reakce na lék.
Idoxuridin	Nukleosidový analog	Topicky v dávce 0,1 % nebo 0,5 %	NA	Topická léčba očního FHV. Toxický při systémovém podání
Kočičí IFN-ω	Antivirální interferon	Systémově: 1 MU/kg s.c. jednou denně po dobu 5 dnů nebo 2,5 MU/kg s.c. nebo i.v. každých 48 hodin po dobu 3 podání. Třikrát u koťat v akutní fázi Orálně: 50 000-100 000 jednotek/den Topicky: léčba chronické keratokonjunktivitidy způsobené FHV-1. 2 kapky na oko každých 4-6 hodin roztoku 500 000 IU/ml ve fyziologickém roztoku (zředit 5 MU v 10 ml 0.9% NaCl (umělé slzy) a používat jako oční kapky	Ano	Bezpečné a povolené pro použití u koček Nebyly publikovány žádné údaje z randomizovaných studií Kombinace s léčbou pomocí L-lysinem 250 mg per os každých 12 hodin k inhibici růstu a podpoře eliminace viru
Lidský IFN alfa	Imunomodulační protivirový interferon	.c.ve vysoké dávce per os v nízké dávce 35 jednotek/den	ANO	Méně účinný než kočičí interferon. 5-35 jednotek denně zřejmě pomáhá snížit klinické příznaky, ale ne vylučování z prostředí. Používá se dlouhodobě s přidáním L-lysinu v případě chronických infekcí.
L-lysin	Aminokyselina	Orální 250 mg dvakrát denně nebo 400 mg jednou denně	ANO	Bezpečné. Snižuje míru vylučování viru i v případě latentní infekce.
Famciklovir	Antivir	Léčba očních infekcí způsobených FHV-1 – 62. Léčba očních infekcí způsobených FHV-1.5 mg/cat per os každých 8 hodin po dobu 28 dnů Léčba chronické dermatitidy způsobené FHV-1 – 125 mg/cat per os každých 8 hodin po dobu 28 dnů.		Podle nedávného přehledu by použití při léčbě chronických očních forem mohlo přinést dobré výsledky Podle nedávné zprávy bylo použití famcikloviru účinné u čtyř koček. s herpetickou dermatitidou při použití různých léčebných protokolů

1. Etienne Thiry, Diane Addie, Sándor Belák, Corine Boucraut-Baralon, Herman Egberink, Tadeusz Frymus, Tim Gruffydd-Jones, Katrin Hartmann, Margaret J. Hosie, Albert Lloret, Hans Lutz, Fulvio Marsilio, Maria Grazia Pennisi, Alan D. Radford, Uwe Truyen, Marian C. Horzinek. Kočičí herpesvirová infekce. Pokyny ABCD pro prevenci a léčbu. Journal of Feline Medicine & Surgery, Volume 11, Issue 7, July 2009, Pages 547-555.
2. Gaskell R, Dawson S, Radford A. Feline respiratory disease. In: Vědecké studie o viru herpes viru: Sborník příspěvků k problematice chovu koček v České republice: Greene CE, ed. Infectious disease of the dog and cat. Missouri: WB Saunders, 2006: 145-54.
3. Gaskell R, Dawson S, Radford A, Thiry E. Feline herpesvirus. Vet Res 2007; 38: 337-54.
4. Muller GH, Kirk RW, Scott DW, et al. Muller & Kirk’s small animal dermatology. Vydání šesté. Philadelphia: W.B. Saunders, 2001.
5. Hargis AM, Ginn PE. Feline herpesvirus 1-associated facial and nasal dermatitis and stomatitis in domestic cats [Kočičí herpesvirus 1 asociovaný s obličejovou a nosní dermatitidou a stomatitidou u domácích koček]. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1999;29:1281-90.
6. 6. Helps C, Reeves N, Egan K, Howard P, Harbour D.Detection of Chlamydophila felis and feline herpesvirus by multiplex real-time PCR analysis. J Clin Microbiol 41:2734-6 2003
7. Maggs DJ, Collins BK, Thorne JG, et al. Účinky L-lysinu a L-argininu na replikaci kočičího herpesviru typu 1 in vitro. Am J Vet Res 2000;61:1474-8.
8. Maggs DJ. Update on the diagnosis and management of feline herpesvirus-1 infection [Aktuální informace o diagnostice a léčbě infekce kočičím herpesvirem typu 1]. In: August JR, ed. Consultations in feline internal medicine. Vol 4. Philadelphia: WB Saunders, 2001: 51-61.
9. Fitzpatrick TB. Dermatologie ve všeobecném lékařství. Vyd. 5. New York: McGraw-Hill, 1999.
10. Weiss RC. Synergická antivirová aktivita acikloviru a rekombinantního lidského leukocytárního interferonu (alfa) na replikaci kočičího herpesviru. Am J Vet Res 1989;50:1672-7.
11. Verneuil M. (2004) – Lokální aplikace kočičího interferonu omega při léčbě herpetické keratitidy u koček: Předběžná studie. Proceedings of ECVO, June 2004, München, Deutschland.
12. Schmidt-Morand D., Jongh O. (2003) – Kératite Herpétique chez le chat: conduite thérapeutique et résultats. Proceedings of AFVAC congress, November 2003, Nantes, France.
13. Truyen U. et al. (2002) A study of antiviral activity of Interferon omega against selected canine and feline viruses. Der Praktische Tierarzt, 10, 2002, 862-865, Německo.
14. Addie D., Buonavoglia C., Camy G., McCann T., Gunn-Moore D., Hartmann K., Hennet P., Ishida T., Jongh O., Lanore D., De Mari K., Mihaljevic S-Y., Péchereau D., Régnier A., Thiry E., Vinet C. (2004) – Veterinary Interferon Handbook. First Edition.
15. Jongh O. A cat with herpetic keratitis (primary stage of infection) treated with feline omega interferon. In: de Mari K, ed. Veterinární příručka interferonů. Carros: Virbac, 2004: 138-47.
16. Malik R, Lessels NS, Webb S, et al. Treatment of feline herpesvirus-1 associated disease in cats with famciclovir and related drugs. J Feline Med Surg 2009; 11: 40-8.

/>/>.