Kombinovaná antihypertenziva: Doporučení pro použití

Diuretika v kombinované antihypertenzní léčbě

Diuretika jsou účinná antihypertenziva. Léčba diuretiky, jako je hydrochlorothiazid, vede ke snížení krevního tlaku v závislosti na dávce, které se s vyššími dávkami vyrovnává (tabulka 2).11 V dlouhodobých studiích bylo prokázáno, že diuretika snižují výskyt cévní mozkové příhody, městnavého srdečního selhání, ischemické choroby srdeční a celkové mortality na kardiovaskulární onemocnění.

Naneštěstí je míra zlepšení kardiovaskulární mortality menší, než by se očekávalo na základě epidemiologických údajů. Jedním z postulovaných, ale zatím neprokázaných vysvětlení je, že vyšší dávky diuretik používané ve velkých studiích způsobují relativní hypokalémii a také zvýšenou hladinu sérových lipidů, inzulinovou rezistenci a hladinu kyseliny močové. Tyto nepříznivé metabolické účinky působí proti pozitivnímu kardiovaskulárnímu přínosu snížení krevního tlaku. K těmto účinkům nedochází, pokud jsou diuretika podávána v nízkých dávkách, jako je 6,25 nebo 12,5 mg hydrochlorothiazidu denně.11

Protože diuretika otupují sodík a vodu zadržující účinky mnoha dalších antihypertenziv, jsou nejčastěji používaným lékem v kombinaci antihypertenziv. JNC VI jasně uvádí: „Pokud není diuretikum zvoleno jako první lék, je obvykle indikováno jako lék druhého stupně, protože jeho přidání zvýší účinky ostatních léků.“ 1(s2429)

POTAZIDOVÁ A TIAZIDOVÁ DIURETIKA

Rozpor mezi doporučeními JNC VI pro použití thiazidových diuretik v první linii a skutečným používáním těchto látek v klinické praxi lze přičíst obavám lékařů ze vzniku hypokalémie a hypomagnezémie a také marketingu novějších látek farmaceutickými společnostmi. Kombinovaná léčba draslík šetřícím diuretikem a thiazidovým diuretikem se snaží snížit riziko nežádoucích metabolických účinků. Kombinovaná léčba neodstraňuje nutnost sériového monitorování hladin elektrolytů v séru, ale snižuje výskyt hypokalémie vyvolané thiazidy bez zvýšeného rizika hyperkalémie.12

Kombinace draslík šetřícího a tiazidového diuretika s pevnou dávkou se používají již více než 20 let. Mezi současné kombinace patří spironolakton-hydrochlorothiazid (Aldactazid), triamteren-hydrochlorothiazid (Dyazid, Maxzid) a amilorid-hydrochlorothiazid (Moduretic). Nezdá se, že by se tyto kombinace významně lišily v účinnosti nebo nežádoucích účincích.13 Popsané zlepšení biologické dostupnosti přípravku Maxzide oproti přípravku Dyazide nepřineslo zlepšení kontroly krevního tlaku.14

Všechny kombinace draslík-šetřící thiazidová diuretika zřejmě snižují krevní tlak ve stejné míře jako samotná thiazidová diuretika.15-18 V jedné rozsáhlé studii postmarketingového sledování pacientů léčených triamterenem-hydrochlorothiazidem12 byl výskyt hypokalémie přibližně poloviční až třetinový oproti očekávanému výskytu při monoterapii hydrochlorothiazidem. Kombinace amilorid-hydrochlorothiazid navíc způsobovala významně menší změny sérových hladin draslíku než hydrochlorothiazid podávaný samostatně v dávkách 25 až 100 mg denně.15 Klinická použitelnost výsledků může být sporná, protože ve studiích byly použity dávky hydrochlorothiazidu, které byly výrazně vyšší než dávky v současnosti doporučované.

Nízké dávky hydrochlorothiazidu (12,5 až 25 mg denně) doporučované v JNC VI poskytují významné snížení krevního tlaku při minimalizaci elektrolytových abnormalit.19 Zůstává nejasné, zda přidání látky šetřící draslík přináší další prospěch ve srovnání s nízkou dávkou samotného hydrochlorothiazidu.

BETA BLOKÁTORY A DIURETIKA

Beta blokátory způsobují retenci sodíku a vody. Diuretika mohou způsobit mírné snížení objemu, které vede ke zvýšení sekrece reninu ledvinami. Důvod pro kombinaci betablokátorů s diuretiky je dvojí: betablokátory otupují zvýšení plazmatické hladiny reninu, které je vyvoláno diuretiky, a diuretika snižují retenci sodíku a vody, která je způsobena betablokátory.6,20

Kombinace betablokátoru a diuretika přináší aditivní účinky ve srovnání s monoterapií, při níž se používá kterýkoli z těchto přípravků samostatně. Nedávná studie21 hodnotila bezpečnost a účinnost antihypertenzní léčby s použitím kardioselektivního betablokátoru bisoprololu samotného a v kombinaci s nízkými dávkami hydrochlorothiazidu. Dávky bisoprololu byly 2,5, 5 a 10 mg denně. Dávky hydrochlorothiazidu byly 6,25 a 25 mg denně. Studie ukázala, že monoterapie oběma látkami byla účinnější než placebo, ale že při použití kombinované léčby byly příznivé účinky větší než při použití jedné z látek samostatně (obrázek 1).21

V téže studii21 byla kombinovaná léčba spojena s nízkým výskytem nežádoucích účinků. Nežádoucí účinky u kombinované léčby hydrochlorothiazidem v dávce 6,5 mg denně a bisoprololem ve všech dávkách zahrnovaly únavu (9 % příjemců), závratě (6 %), somnolenci (3 %), impotenci (2 %) a průjem (4 %). Při použití v kombinaci s bisoprololem nezpůsoboval hydrochlorothiazid (6,25 mg) hypokalémii ani žádné nežádoucí účinky na lipidový profil. Nežádoucí účinky se zvyšovaly při použití vyšších dávek bisoprololu nebo hydrochlorothiazidu. Výskyt hypokalémie a hyperurikémie byl vyšší u 25 mg hydrochlorothiazidu denně než u 6,25 mg denně. Při vyšších dávkách bisoprololu se významně zvýšila četnost a závažnost astenie, průjmu, dyspepsie a somnolence.

INHIBITORY A DIURETIKA

Inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE) patří mezi nejlépe snášená antihypertenziva a jsou široce používány jako počáteční látky v léčbě hypertenze. JNC VI1 doporučuje inhibitory ACE jako léky druhé volby u většiny pacientů s hypertenzí a jako volbu první volby pouze u vybraných pacientů, včetně pacientů se systolickou dysfunkcí levé komory a pacientů s diabetem a mikroalbuminurií nebo proteinurií.

Osa reninangiotenzin-aldosteron je důležitá pro udržení systémového krevního tlaku. Tím, že thiazidová diuretika způsobují depleci objemu a sodíku, stimulují produkci reninu a angiotenzinu. To vede k relativnímu zvýšení krevního tlaku a retenci sodíku, což působí proti některým dalším antihypertenzním účinkům thiazidových diuretik. Inhibitory ACE zasahují do přeměny angiotenzinu I na angiotenzin II, a tím snižují hladinu angiotenzinu II. Tyto účinky vedou ke snížení retence sodíku a ke zvýšení antihypertenzního účinku.

Synergismus mezi inhibitory ACE a diuretiky je zvláště výrazný u černošských pacientů, tedy u populace, u níž se monoterapie inhibitory ACE ukázala jako méně účinná než u bělochů. Jedna malá studie22 černošských pacientů s hypertenzí (N=38) srovnávala monoterapii pomocí 20 mg enalaprilu denně s kombinovanou léčbou sestávající z 20 mg enalaprilu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu denně. Kombinovaná terapie významně snížila hodnoty systolického, diastolického a 24hodinového ambulantního krevního tlaku ve srovnání s monoterapií. Kombinovaná léčba kontrolovala krevní tlak na hodnotu nižší než 140/90 mm Hg u 74 % pacientů.

Studie ukázaly, že kombinace inhibitorů ACE a diuretik dosahuje kontroly krevního tlaku přibližně u 80 % pacientů.20,23-25 Typických výsledků bylo dosaženo v jedné z větších dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií.23

V této studii23 dostávalo 505 pacientů s diastolickým krevním tlakem 100 až 114 mm Hg placebo, lisinopril (10 mg denně), hydrochlorothiazid (12,5 nebo 25 mg denně) nebo kombinaci lisinoprilu (10 mg denně) a hydrochlorothiazidu (12,5 nebo 25 mg denně). Všechny lékové terapie byly při snižování krevního tlaku účinnější než placebo, ale největší účinek měla kombinovaná antihypertenzní terapie (obrázek 2).23

Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve snížení krevního tlaku u dvou dávek hydrochlorothiazidu, ať už byl lék použit samostatně nebo v kombinaci.23 Nežádoucí metabolické účinky byly pozorovány pouze u režimů obsahujících hydrochlorothiazid v dávce 25 mg denně. Hladiny draslíku v séru byly významně nižší pouze při monoterapii hydrochlorothiazidem v dávce 25 mg denně. Naměřené hodnoty sérové glukózy se zvýšily při dávce 25 mg použité v monoterapii nebo v kombinaci s lisinoprilem.

Studie23 zjistila, že kombinace sestávající z 10 mg denně lisinoprilu a 12,5 mg denně hydrochlorothiazidu byla dobře tolerována. Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky byly faryngitida (14 % příjemců), zvýšený kašel (6 %), závratě (2 %), bolest hlavy (12 %) a astenie (4 %). Kašel byl jediným nežádoucím účinkem, který se v této skupině vyskytoval častěji než ve skupině s placebem.

Na základě této rozsáhlé studie23 jsou žádanější kombinace antihypertenziv obsahující inhibitor ACE a nižší dávku hydrochlorothiazidu. Je důležité si uvědomit, že dávky inhibitoru ACE v kombinacích antihypertenziv nedosahují cílových dávek inhibitorů ACE doporučených pro léčbu městnavého srdečního selhání, což může být u těchto pacientů omezením.26

ANGIOTENZIN-II ANTAGONISTY A DIURETIKA

U pacientů, u kterých jsou indikovány kombinace inhibitoru ACE a diuretika, ale nejsou tolerovány z důvodu kašle, jsou k dispozici kombinace antagonisty receptoru angiotenzinu-II a diuretika. Antagonisté receptoru angiotenzinu-II působí tak, že blokují specifický podtyp angiotenzinu II I, čímž selektivně inhibují vazoaktivní vlastnosti angiotenzinu II.

Jedna studie27 hodnotila účinnost losartanu v dávce 50 mg denně, hydrochlorothiazidu v dávce 12,5 mg denně a kombinované léčby 50 mg losartanu denně a 6,25 nebo 12,5 mg hydrochlorothiazidu denně. Léčba byla porovnávána mezi sebou a s placebem (obr. 3).27 Největší antihypertenzní účinek měla kombinace 50 mg losartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Tato léčba snížila diastolický krevní tlak na méně než 90 mm Hg (nebo snížení o 10 mm Hg nebo více) u 78 % pacientů. Kombinace losartanu s nižší dávkou hydrochlorothiazidu (6,25 mg) neprokázala žádný přínos oproti monoterapii losartanem. Kombinaci losartanu (50 mg) a hydrochlorothiazidu (12,5 mg) nebyly ve srovnání s placebem přičítány žádné významné rozdíly v nežádoucích příhodách.

.