I když se u člověka vyvinul imunitní systém specializovaný na boj s mikrobiálními infekcemi, některé patogeny mohou jeho účinnost dramaticky narušit. To je zejména případ virů, jako je HIV, virus hepatitidy C (HCV) nebo herpesviry, u nichž se vyvinuly účinné únikové vlastnosti imunitního systému. Výsledné chronické infekce mohou představovat vážné zdravotní problémy. Například chronická infekce HCV způsobuje poškození jater a může vést k rakovině jater. Reaktivace latentních herpesvirů, jako je cytomegalovirus (CMV) nebo virus Epsteina-Barrové (EBV), může způsobit hepatitidu, pneumonitidu nebo dokonce rakovinu. V neposlední řadě infekce HIV vždy vede ke ztrátě imunitních funkcí, čímž se zhoršuje schopnost infikovaných osob bojovat s jinými infekcemi (např. CMV). Byly podniknuty četné kroky ke zvýšení imunity u chronických virových infekcí s cílem eliminovat patogen nebo alespoň snížit imunopatologické důsledky přetrvávání viru. Takové strategie očkování byly kombinovány s přímou léčbou protivirovými léky, jako jsou inhibitory proteázy a vysoce aktivní antiretrovirová terapie u infekce HIV a podávání interferonu nebo ribavirinu u infekce HCV. Ve většině situací, kdy jsou použity protivirové léky, lze významně snížit virovou zátěž a v případě HIV snížit dlouhodobé škodlivé důsledky přetrvávající infekce. Výsledek podávání ribavirinu u chronické HCV však není tak slibný, protože ačkoli se snižují virové titry, zvyšuje se jaterní fibróza, pravděpodobně jako přímý důsledek působení léku. Navíc, a to je nejdůležitější, úplná eliminace patogenu zůstává nedosažitelná, přestože protivirovou imunitu lze v mnoha případech výrazně zvýšit. Jakým směrem bychom se měli ubírat? Zdá se, že musíme zvážit určitou revizi naší strategie, aniž bychom opomíjeli význam léčby protivirovými léky a posílení TH1/TC1 imunity vůči viru.
An alternative therapeutic strategy to current vaccine therapy
An alternative or addition to using interferon or antiviral drugs that can efficiently lower viral titers, immunomodulatory strategies conventionally consist of enhancing the antiviral response by direct inducing or amplifying virus-specific T cells. Ačkoli tento přístup může být v některých scénářích účinný, většinou se mu nepodařilo ovlivnit výsledek chronických virových infekcí. Aby se viry vyhnuly rozpoznání imunitním systémem, používají různé strategie, jako je aktivní navození imunitní suprese vedoucí ke ztrátě funkce T-buněk. Poškození T-buněčné imunity je běžným rysem chronických infekcí, což zvyšuje možnost, že mechanismy imunitní suprese mohou být konzervovány od jednoho viru k druhému. Na podporu této možnosti jsou různé chronické infekce spojeny se systémovou produkcí cytokinu interleukinu (IL)-10, který narušuje funkci T-buněk a antigen prezentujících buněk tím, že inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů, kostimulaci, expresi hlavního histokompatibilního komplexu II. třídy a sekreci chemokinů. Produkce IL-10 byla pozorována během infekce HCV, virem hepatitidy B (HBV), CMV, EBV a kontroverzněji HIV. V některých případech může samotný virový genom kódovat homolog IL-10 (CMV a EBV). Nedávné pozorování nás a dalších, že myši chronicky infikované virem lymfocytární choriomeningitidy (LCMV) produkují velké množství IL-10, vedlo k vývoji nového zásahu. V naší studii byla infekce vyřešena u většiny myší léčených blokující protilátkou proti receptoru IL-10 (IL-10R). U těchto myší se vyvinula normální protivirová imunitní odpověď, přibývaly na váze a v důsledku neutralizace signální dráhy IL-10 se vrátily do zdravého stavu. Další analýza ukázala, že perzistence LCMV klonu 13 souvisí s poklesem počtu dendritických buněk (DC) patřících do podskupiny CD8α+. CD8α- DC účinně podporovaly sekreci IL-10 prostřednictvím virově specifických CD4+ T buněk, čímž zabránily odstranění viru, a proto umožnily perzistenci viru. Anti-IL-10R terapie přerušila schopnost CD8α- DC indukovat IL-10 secernující „TR1-like“ buňky, čímž posílila TH1/TC1 imunitu a vyřešila infekci u chronicky infikovaných myší.
Zda IL-10 ovlivňuje výsledek infekce, rozsah imunitní patologie, výskyt dalších komplikací nebo zda skutečně může být skutečnou příčinou perzistence, není jasné. IL-10 by mohl buď obecně snižovat prozánětlivé reakce, nebo konkrétněji inhibovat indukci nebo expanzi protivirových efektorových CD8+ T-buněk. Kromě toho se předpokládá, že IL-10 může přímo snižovat životaschopnost CD8α+ DC, které, jak jsme zjistili, indukují silnou protivirovou imunitu, ale během chronické infekce LCMV jsou odstraněny. Bez ohledu na to byla konvenční imunoterapie přetrvávajících virových infekcí doposud neúspěšná a tato práce naznačuje, že řešení problému z jiného úhlu může být zásadním krokem k úspěšné léčbě chronických infekcí u lidí.
Blokování IL-10 k řešení dalších chronických infekcí: případ HCV
Domníváme se, že srovnatelná léčba u lidí by se měla zaměřit především na infekci HCV. WHO odhaduje, že 180 milionů lidí, tedy přibližně 3 % světové populace, je infikováno HCV, přičemž většina z nich jsou chroničtí nosiči. Chronická infekce u pacientů, kteří nereagují na běžnou antivirovou nebo interferonovou léčbu, může vést k poškození jater nebo rakovině jater. HCV je zodpovědný za 50-75 % všech případů rakoviny jater a dvě třetiny všech transplantací jater v rozvinutých zemích. Podle současných odhadů je v USA chronicky infikováno HCV 3,9 milionu Američanů. Hepatitida C je přirovnávána k „virové časované bombě“. Zdá se tedy, že je nezbytné vyvinout nové strategie pro úspěšnou léčbu pacientů, kteří nereagují na konvenční terapii. Je známo, že systémová produkce IL-10 může být u chronické infekce HCV zvýšená a je nejdramatičtější ve srovnání s jinými chronickými virovými infekcemi. Zatímco pacienti, u nichž infekce HCV odezní, vytvářejí silnou protivirovou T-buněčnou odpověď, u chronicky infikovaných pacientů jsou pozorovány dysfunkční efektorové T-buněčné odpovědi specifické pro virus. Ačkoli příčina dysfunkce antivirových T-buněk při perzistenci viru není známa, u pacientů s chronickou hepatitidou C lze zjistit zvýšenou HCV specifickou odpověď IL-10 a léčba exogenním IL-10 vede ke zvýšení titru viru HCV. Na základě současných poznatků by tedy mělo být zjištěno, zda blokáda anti-IL-10R obnovuje funkci antivirových T-buněk pacientů s HCV, a to nejprve in vitro a poté v klinických studiích.
Dalším krokem by bylo kombinovat virové vakcíny, antivirové léky nebo jiné protilátky s blokádou IL-10R a zjistit, zda lze dosáhnout synergie v boji proti virovému onemocnění s minimálními vedlejšími účinky. Bylo zjištěno, že exprese programu smrti (PD)-1 je spojena s vyčerpáním HCV specifických CD8+ T-buněk při akutní HCV infekci. Kromě toho je receptor PD-1 (PD-L1, B7-H1), který může zprostředkovat apoptózu T-buněk, indukován na hepatocytech infekcí HCV. Podobně vyčerpané antivirové T-buňky myší chronicky infikovaných LCMV exprimují PD-1 a blokáda signální dráhy PD-1/PD-1L vede k vyřešení infekce. Navrhujeme proto, aby terapeutické látky, které blokují signální dráhu IL-10 a interakce PD-1/PD-L1, byly velkým příslibem pro léčbu přetrvávajících virových infekcí u lidí, jako je HCV a případně HIV nebo CMV. Tato strategie může být obzvláště účinná, pokud se použije v kombinaci s konvenčními antivirovými strategiemi, vakcínou a/nebo jinými imunomodulačními látkami. Takový inovativní přístup k léčbě perzistentních virových infekcí představuje odklon od klasických vakcinačních strategií, které se neúspěšně pokoušely posílit protivirovou imunitu přímým posílením T-buněčných efektorů. Důležité je, že zacílení na faktory hostitele, které přímo neinteragují s virem, omezí možnost vzniku zmutovaných rezistentních virových kmenů, jak tomu bylo v případě řady antivirotik.
.
