Léčba folikulárního karcinomu štítné žlázy | Cirugía Española (Czech Edition)

Nejnovější klasifikace zohledňují nejen to, zda jsou FC minimálně nebo široce invazivní, ale zohledňují také angioinvazi. Minimálně invazivní FC se tak dělí na typy s angioinvazí a bez ní (tabulka 1). To je důležité, protože angioinvazivní typy mají horší prognózu a vyžadují agresivnější léčbu.37

Agresivnější varianty folikulárního karcinomu

Hürthleho nebo onkocytární karcinom má vyšší míru multicentricity a metastatického šíření, především do krčních lymfatických uzlin (25 % případů), i když se šíří i do jiných orgánů. Vzhledem k tomuto většímu výskytu postižení lymfatických uzlin a skutečnosti, že tyto nádory přijímají málo jódu (takže ablace radiojódu je méně účinná), je klasickým doporučením lymfochirurgický zákrok prováděný u PC, přičemž se doporučuje ipsilaterální centrální disekce.

Neexistuje však shoda a navzdory popisu vyššího rizika některé instituce, jako například College of American Pathologists, uvádějí, že biologické chování Hürthleho karcinomu závisí více na velikosti a rozšíření nádoru než na jeho histologii. Považují jej proto za variantu FC s podobnou prognózou a domnívají se, že by měl být léčen stejně jako odpovídající stadium ne-Hürthleho buněčného FC.38,39

Inzulární nebo špatně diferencovaný typ se obvykle nachází v dutině multinodulární strumy. Vyznačuje se intermediární morfologií a chováním mezi diferencovanými karcinomy a anaplasickým karcinomem. Klinický profil odpovídá ženám starším 50 let, u nichž se projevuje rychlý růst již existující léze štítné žlázy. Vyznačuje se vysokou metastatickou silou a vysokou mírou recidiv, přičemž při diagnóze se často vyskytují metastázy do lymfatických uzlin, plic a kostí. Většina pacientů umírá během prvních 3 let po stanovení diagnózy. Prognóza závisí na počáteční TNM klasifikaci, na tom, zda byla operace kompletní a zda reagovala na léčbu radioaktivním jódem.40

Poslední, světlobuněčná varianta je agresivnější, i když je také vzácná. Světlobuněčný folikulární karcinom s metaplastickými změnami a mitochondriální tvorbou intracytoplazmatických vezikul, akumulací glykogenu a tuku a depozity tyreoglobulinu. Většina primitivních světlobuněčných nádorů se histologicky projevuje jako mikrofolikulární nebo trabekulární.

U všech těchto agresivnějších variant musí být agresivnější i chirurgická léčba.

Nejvhodnější chirurgický zákrok u lokálně pokročilého karcinomu

Invaze do struktur děložního hrdla je vzácná, ale zvyšuje možnost komplikací, které ohrožují život pacienta a omezují užitečnost nechirurgické léčby. Z tohoto důvodu je třeba při absenci nekontrolovaného diseminovaného onemocnění posoudit možnost chirurgické resekce.41 Indikace k operaci závisí nejen na lokální resekabilitě, ale také na individuálním stavu pacienta. V závislosti na rozsahu invaze se může použitá technika lišit od prosté tracheální až po komplexní laryngotracheální nebo jícnovou resekci.4

Ačkoli neexistuje shoda ohledně optimálního chirurgického zákroku u karcinomu s laryngotracheální invazí, obecně se doporučuje agresivní resekce, aby se snížila morbidita a zachovala integrita dýchacích cest.41 Reziduální makroskopické onemocnění má nepříznivý vliv na vývoj, především u mladých pacientů.

Která chirurgická možnost je nejlepší u vzdálených metastáz

Nejlepší terapeutickou možností u vzdálených metastáz FC je resekce, kdykoli je dostupná.42,43 Tato léčba musí být dokončena, nebo někdy léčena pouze 131I, kdykoli jsou jód absorbující. V ostatních případech a v případech, které jsou refrakterní na léčbu 131I, je nejlepší terapeutickou možností lokální radioterapie.42,43 Tito pacienti zpravidla potřebují multidisciplinární terapeutický přístup, protože obvykle vyžadují chirurgickou resekci, ablaci pomocí 131I, radioterapii a někdy i chemoterapii ke kontrole nebo zmírnění symptomů.42,44

Kontroverze ablace zbytkové pooperační tkáně štítné žlázy pomocí radioaktivního jóduKdy by měla být indikována ablace pomocí radioaktivního jódu?

Ablace pomocí 131I umožňuje zničit zbytky štítné žlázy, které mohou zůstat v lůžku štítné žlázy, snížit počet recidiv a usnadnit sledování tyreoglobulinu.24,45,46

Systematické použití 131I je akceptováno v těch případech FC s přetrvávajícím onemocněním, vaskulární invazí a faktory vedoucími ke špatné prognóze, protože snižuje míru recidivy. Nicméně u unifokálních mikrokarcinomů a neangioinvazivních minimálně invazivních karcinomů nebyl prokázán jeho přínos, takže ablace se v těchto případech nedoporučuje. V ostatních případech, které nemají špatnou prognózu, ale nejedná se ani o unifokální mikrokarcinomy, ani o minimálně invazivní karcinomy, neexistuje shoda ohledně její užitečnosti, protože její přínos je sporný.

Jaká je nejúčinnější dávka 131I?

Dávka 131I, kterou je třeba použít, se může lišit v závislosti na několika faktorech. Pro použití nízkých dávek 131I, od 30 do 50mCi, je zásadní, aby byl jakýkoli zbytek malý nebo neexistoval, což se hodnotí pomocí celotělové gamagrafie a použití 2-3mCi 131I.47 Dávka 30mCi se stala poměrně populární, protože se díky ní bylo možné vyhnout hospitalizaci. Ačkoli tomu tak není ve všech zemích, v současné době je možné provádět ablaci pomocí 131I ambulantně s dávkou až 60mCi, a to za předpokladu, že osoby, které jsou v blízkosti pacienta, jsou vystaveny minimálnímu množství záření.

Je důležité zvolit správnou dávku, protože několik autorů uvádí, že úspěšnost ablace se zvyšuje s dávkou 131I, ačkoli někteří z nich považují rozdíly mezi dávkami za minimální.24,47 V randomizované studii tak Johansen K a spol.48 uvádějí, že ablační index při použití 30mCi činí 81 % oproti 84 % při použití 100mCi. Nicméně jiná randomizovaná studie49 ukazuje, že s 30mCi je index úplné ablace 63 %, s 50mCi 78 %, s 90mCi 74 % a se 155mCi 77 %. Nedávno Schlumberger a spol.50 v randomizované studii fáze 3 prokázali, že u pacientů s nízkým rizikem je léčba nízkou dávkou 131I (30mCi) účinná. Stejně tak klinická studie Mallicka a spol.51 ukazuje, že dávka 30mCi může být stejně účinná jako dávka 100mCi (85 % oproti 88,9 % kompletní ablace).

Jaký je terapeutický dopad ablace pomocí 131I?

Ohledně výsledků ablace pomocí 131I panuje mnoho rozporů, i když většina autorů uvádí nižší míru recidivy a následné mortality. Dalším faktorem, který může tyto rozdíly odůvodňovat, je rozsah provedené tyreoidektomie, neboť ten není ve všech případech homogenní.1,2

Existuje dostatek vědeckých důkazů o tom, že u nádorů s vysokým rizikem recidivy karcinomu, vzdálené recidivy a úmrtí v důsledku nádorového onemocnění jsou po ablaci radiojodem 131I výrazně nižší, než je tomu v případě použití L-T4 nebo pouze medikamentózní léčby.1,2

Užitečnost dalších léčebných postupůJe léčba hormonem štítné žlázy užitečná k dosažení suprese TSH?“

Teoretickým cílem supresivní léčby TSH pomocí l-T4 je potlačení růstu, který vyžaduje TSH, tkáně štítné žlázy, která může zůstat po počáteční léčbě. Někteří autoři uvádějí, že při léčbě pomocí l-tyroxinu klesá počet recidiv,52 ačkoli optimální hladina potřebného TSH není dosud známa. Zpočátku by dávka l-T4 měla být dostatečná ke snížení hladiny TSH na ≤0,1mU/l, protože neexistují důkazy, že suprese TSH pod tuto hladinu zlepšuje výsledky.

Retrospektivní studie Pujola a spol.53 ukazuje, že přežití bez onemocnění se zvyšuje při trvalé supresi TSH (TSH

U/ml), zatímco stupeň suprese TSH je nezávislým prediktorem recidivy. Prospektivní studie s 617 pacienty v rámci National thyroid cancer treatment cooperative study však zjistila, že stadium onemocnění, věk pacienta a léčba 131I jsou nezávislými prediktivními faktory progrese onemocnění, zatímco v případě stupně suprese TSH tomu tak není.54

To vše je důležité, protože suprese TSH na nedetekovatelné hladiny (subklinická tyreotoxikóza) není neškodná a z dlouhodobého hlediska může mít vedlejší účinky na úrovni srdce a kostí.55 Nízké koncentrace TSH v séru u osob starších 60 let jsou tedy spojeny se zvýšením úmrtnosti ze všech příčin, a zejména na oběhová a kardiovaskulární onemocnění. Z tohoto důvodu je třeba se u těchto pacientů vyhnout supresi TSH. Při subklinické tyreotoxikóze je třeba vzít v úvahu jeden aspekt, a to že většina pacientů má protrombotický profil. Suprese TSH je proto zbytečná u pacientů, kteří jsou považováni za pacienty v kompletní remisi po vhodném období sledování, aby bylo možné přejít od suprese k substituční léčbě. Supresivní léčba TSH by měla být indikována u pacientů s prokázaným přetrvávajícím onemocněním. U pacientů s vysokým rizikem, kteří prodělali remisi, se navíc doporučuje supresivní léčba po dobu 3-5 let.56

Radioterapie u folikulárního karcinomu?

Vnější radioterapie krku se používá zřídka a obvykle je indikována u nádorů nebo recidivujících nádorů, které nelze resekovat, především pokud neabsorbují 131I. Zevní radioterapie je rovněž indikována u kostních a mozkových metastáz.57 V případech mikroskopicky invazivního FC byla popsána vyšší míra bezpříznakovosti, pokud byla radioterapie použita, ve srovnání s případy, kdy použita nebyla (53 % oproti 38 %).58

Je třeba vzít v úvahu skutečnost, že radioterapie vyžaduje pečlivé plánování s opatřeními k prevenci postradiační myelopatie.4 U reziduálního mikroskopického onemocnění je třeba podat celkovou dávku 50-60Gy na krk a horní mediastinum, a to v 25-30 sezeních s 5 sezeními týdně. V případě rozsáhlého reziduálního nádorového centra lze dávku zvýšit o 5-10Gy.

Je dnes chemoterapie vůbec k něčemu? „Klasická cytotoxická chemoterapie

Cytotoxická chemoterapie nemá v léčbě FC žádný význam. Její použití je omezeno na pacienty s onemocněním, které progreduje navzdory chirurgickému zákroku, 131I nebo jiným formám léčby.4,59 Odpověď je natolik špatná, že nejlepší odpověď je pouze 10-20 % při použití doxorubicinu nebo kombinace doxorubicinu a cisplatiny. V poslední době se však zdá, že vinblastin s adriamycinem nebo bez něj zlepšuje výsledky.59 V každém případě jsou odpovědi částečné a přechodné, bez jasného prodloužení přežití.

Odpověď na chemoterapii se zdá být lepší u špatně diferencovaných karcinomů, i když to vyžaduje potvrzení dalšími studiemi.60 V pokročilých případech může být chemoterapie před operací někdy účinná, neboť zmenšuje velikost nádoru a napomáhá operaci.59

Rediferencující látky

Tyto látky mají za cíl rediferencovat ty případy, které se staly dediferencovanými tak, aby absorbovaly 131I, takže 131I může být opět použit jako léčba. K tomuto účelu bylo použito několik látek s různými výsledky. Nejvíce byla studována skupina retinoidů a dosavadní klinické studie ukazují, že léčba s jejich použitím je dobře snášena a že absorpce 131I se zvýšila o 20 až 50 %.61,62 V těchto případech se obvykle zvyšuje hladina tyreoglobulinu jako známka rediferenciace nádoru. Plánuje se několik studií s cílem vyhodnotit, které podskupiny pacientů s pokročilým karcinomem štítné žlázy by mohly mít z jeho použití prospěch. Další skupinou látek jsou agonisté PPARγ, i když jen málo studií ukazuje, že mírně zvyšují absorpci radiojódu a že jsou dobře snášeny. Inhibitory histonové deacetylázy inhibují buněčnou proliferaci a umožňují dediferenciaci, ačkoli klinické studie potvrzující jejich užitečnost chybí. Konečně bylo nedávno popsáno použití inhibitorů reverzní transkriptázy (nevirapinu a efavirenzu) u nádorových onemocnění, ačkoli se tyto léčebné postupy obvykle používají u HIV. Nicméně vzhledem k jejich toxicitě se nedoporučuje, aby byly používány, dokud nebude prokázána jejich účinnost.

Léky, které inhibují nitrobuněčnou proliferační kaskádu

Další molekulární terapie a antiangiogenní látky jsou analyzovány a mohou představovat pomoc pro některé pacienty,63 i když tyto studie jsou pouze předběžné. Několik klinických studií proto hodnotí inhibitory tyrosinkinázy a angiogeneze při léčbě pacientů s metastatickým onemocněním nebo diferencovanými karcinomy, které jsou refrakterní na jinou léčbu. Ačkoli jsou výsledky nadějné, čekají na potvrzení na velkých sériích pacientů.63 Jejich hlavním problémem je vysoké procento vedlejších účinků, které sice nejsou závažné, ale jsou velmi nepříjemné (gastrointestinální příznaky apod.).

Závěrečné úvahy

• Molekulární cytologické markery zatím nejsou použitelné pro klinické použití v předoperační diagnostice FC.

• Nejlepší chirurgickou technikou u FC je totální tyreoidektomie, s výjimkou velmi pečlivě vybraných případů, kdy může být dostačující hemithyreoidektomie.

• IOB má při vyloučení FC omezený význam, takže její použití se nedoporučuje.

• Odstranění uzlin u FC se doporučuje pouze při podezření na lymfatické postižení. Nemělo by se provádět jako profylaxe.

• U minimálně invazivního FC je důležité rozlišovat mezi angioinvazivní a neangioinvazivní formou, protože to má terapeutické a prognostické důsledky.

• Neklasické varianty FC (Hürthleho, ostrovní a světlobuněčné) mají horší prognózu a vyžadují agresivnější počáteční léčbu.

• U lokálně pokročilých FC se obecně doporučuje agresivnější resekce, aby se snížila morbidita a zachovala integrita dýchacích cest.

• Ablace tkáně štítné žlázy u FC snižuje počet relapsů a usnadňuje sledování tyreoglobulinu, ačkoli některé skupiny FC ablaci k dosažení dobré prognózy nevyžadují.

• Nejnovější klinické studie ukazují užitečnost nízkých dávek radiojódu, což usnadňuje ambulantní léčbu těchto pacientů. Díky tomu jej některé evropské skupiny, především italské, začínají tímto způsobem používat.

• Supresivní terapie TSH zlepšuje přežití bez onemocnění, i když u starších pacientů a pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem zvyšuje mortalitu z kardiovaskulárních příčin.

• Vnější radioterapie je indikována u recidiv, které nelze resekovat a které neabsorbují 131I, a u mozkových a kostních metastatických lézí.

• U pokročilého karcinomu štítné žlázy se zkouší mnoho terapeutických prostředků a jako terapeutická alternativa se nyní objevuje farmakologická genová terapie, hlavně prostředky blokující signální cestu a rediferenciační prostředky.

Konflikt zájmů

Autoři prohlašují, že nejsou ve střetu zájmů.