Po stanovení diagnózy roztroušené sklerózy (RS) v roce 2001 se Elissa Levy přestěhovala do domu svých rodičů, aby jí pomohli s každodenní léčbou pomocí injekcí. Nyní, s novou generací perorálních léků na obzoru, bude mít Levyová a téměř půl milionu dalších Američanů možná brzy možnost odložit jehly a infuze. Newyorčanka zahájila léčbu dalfampridinem, prvním perorálním lékem na RS schváleným Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). Dalfampridin zlepšuje funkci nervů. Levyová říká, že jí lék poprvé po deseti letech umožnil normální chůzi.
„Dnes jsem ušla pět mil,“ říká. „Lidé by ani nepoznali, že mám roztroušenou sklerózu.“ Lékař Levyové, který se v roce 2006 podílel na klinické studii léku, jí doporučil, aby vyzkoušela jeho formu vyráběnou v lékárně. Levy souhlasila. „Ve svých 35 letech jsem byla závislá na rodičích,“ říká Levy, „a dva dny poté, co jsem začala lék užívat, jsem se stala nezávislou.“ Nyní je jí 41 let a je prezidentkou a spoluzakladatelkou organizace MS Hope for a Cure.
Studie ukazují, že až 70 procent lidí s RS má problémy s chůzí, tvrdí doktorka Lauren Kruppová, neuroložka z univerzitní nemocnice ve Stony Brook ve státě New York. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii perorálního fampridinu s prodlouženým uvolňováním u RS (publikované v lékařském časopise The Lancet v roce 2009) dalfampridin zlepšil rychlost chůze přibližně u jedné třetiny pacientů.
Dalfampridin je považován za symptomatickou léčbu, nikoli za lék modifikující onemocnění. Neovlivňuje imunitní systém jako ostatní federálně schválené léky na RS a nemusí měnit průběh onemocnění.
Vzhledem k obavám z nežádoucích účinků léku – zejména záchvatů, které se vyskytovaly při dávkách vyšších než 10 mg – FDA doporučil, aby se dalfampridin nepoužíval u pacientů se záchvaty v anamnéze nebo se středně závažným až závažným onemocněním ledvin. „U těchto pacientů se hladiny v krvi s lékem blíží hladinám spojeným s výskytem záchvatů,“ uvádí se v tiskové zprávě FDA o schválení. Přesto jsou lékaři i pacienti z této možnosti léčby nadšeni.
„Nic takového tu ještě nebylo,“ říká doktor Krupp, který vede řadu klinických studií a má několik pacientů, kteří dalfampridin užívají.
Příprava léků
Multiplexní skleróza je autoimunitní onemocnění, vyvolané příliš intenzivně pracujícím imunitním systémem. První léky modifikující onemocnění RS zaměřené na příliš aktivní imunitní systém byly k dispozici na počátku 90. let 20. století. Všechny dnes schválené léky na RS s výjimkou dalfampridinu působí na potlačení imunitního systému – a jsou podávány injekčně nebo infuzí.
Vědci se snaží vytvořit pilulku, která by dodávala správnou dávku léku, aniž by způsobovala gastrointestinální problémy. Až donedávna se zdálo, že nic nefunguje. Nyní je v přípravě asi pět různých perorálních léků, které slibují snížení počtu epizod RS a následných lézí, které se tvoří v nervovém systému.
Prvními dvěma perorálními léky modifikujícími RS, které jsou v popředí zájmu o federální schválení, jsou fingolimod a kladribin. Úřad FDA v únoru oznámil, že fingolimod byl zařazen na užší seznam slibných léků, které budou schvalovacím procesem procházet rychleji než obvykle. O urychleném schválení se uvažuje také u kladribinu.
Tři studie nových perorálních látek zveřejněné 4. února v časopise New England Journal of Medicine (NEJM) naznačují, že fingolimod a kladribin jsou účinné při snižování počtu relapsů a rozvoje mozkových lézí. Studie také naznačily, že fingolimod může pronikat do mozku a chránit nervovou tkáň.
U některých pacientů se však objevily závažné vedlejší účinky – včetně rakoviny kůže a prsu a herpetických infekcí – které jsou předmětem probíhajících studií. Neurologové „budou muset těmto potenciálním vedlejším účinkům věnovat pozornost,“ říká doktor Jeffrey A. Cohen, ředitel oddělení experimentální terapie v Mellenově centru pro RS na Clevelandské klinice. Dr. Cohen byl hlavním řešitelem studie TRANSFORMS, která testovala fingolimod a byla publikována 4. února v NEJM.
Dvě ze tří studií v NEJM testovaly fingolimod pro léčbu relabující-remitující RS. Ve všech případech se jednalo o velké multicentrické studie. Studie FREEDOMS1 byla z velké části provedena v Evropě a byla navržena tak, aby porovnávala dvě dávky perorálního léku s placebem. Studie TRANSFORMS srovnávala fingolimod s injekčním interferonem. Třetí studie, CLARITY, byla provedena celosvětově a srovnávala kladribin s placebem.
Všechny perorální léky vykazovaly pozitivní účinek: snížení počtu relapsů na konci jednoho nebo dvou let (v závislosti na designu studie) a méně lézí viditelných při opakovaných vyšetřeních magnetickou rezonancí.
Problémy s bezpečností
Problémem pro směřování ke schválení kteréhokoli z těchto léků je bezpečnost. Podle Dr. Cohena úvodní studie bezpečnosti fingolimodu (rovněž publikovaná v NEJM) sledovala 281 pacientů po dobu šesti měsíců. Hlavními nežádoucími účinky bylo zpomalení srdeční frekvence při úvodní dávce a mírné zvýšení jaterních enzymů. Tyto účinky se po první dávce rozptýlily. Prodloužená studie, která skupinu sledovala téměř šest let, však zjistila, že zatímco přínos přetrvává, u několika pacientů se objevil melanom nebo bazocelulární karcinom.
Ve studii TRANSFORMS bylo 1292 pacientům náhodně přiřazeno podávání interferonu beta 1A nebo jedné ze dvou dávek fingolimodu po dobu jednoho roku. U obou dávek fingolimodu došlo ve srovnání s interferonem k významnému snížení počtu relapsů: u dávky 0,5 miligramu denně o 52 % a u dávky 1,25 miligramu o 38 %. Fingolimod také snížil aktivitu lézí a zpomalil atrofii mozku – hlavní znaky progrese onemocnění.
U osob užívajících vyšší dávku se však vyskytly dvě smrtelné herpetické infekce a osm případů rakoviny kůže u obou dávek. (U dvou pacientů ve skupině s interferonem a u jednoho pacienta na dávce placeba byla v průběhu studie diagnostikována také rakovina kůže.“
Studie FREEDOMS1, která měla léčbu podávat po dobu dvou let 1272 pacientům, zaznamenala podobné nežádoucí účinky jako studie TRANSFORMS, například zpomalení srdeční frekvence. Vědci nezjistili zvýšený výskyt rakoviny kůže nebo herpetických infekcí, což je podle Dr. Cohena „uklidňující.“
Fingolimod zachycuje lymfocyty v lymfatických uzlinách, aby se nedostaly do nervového systému a nevyvolaly zánět. Důkazy z laboratorních studií naznačují, že lék vstupuje do centrálního nervového systému, aby zabránil poškození a podpořil opravu buněk. Druhý lék, kladribin, ničí B a T buňky imunitního systému a má také silné protizánětlivé účinky. Oba experimentální léky byly srovnatelné, pokud jde o jejich schopnost snižovat počet relapsů a mozkových lézí. Kladribin měl podobné vedlejší účinky jako fingolimod: herpetické infekce a nádorová onemocnění. Lymfocytopenii, tedy abnormálně nízkou hladinu bílých krvinek, může způsobit i kladribin.
„Těmto bezpečnostním otázkám bude třeba věnovat další pozornost,“ říká doktor Cohen. Třetí studie fingolimodu, FREEDOMS2, bude dokončena v roce 2011. Lék je nyní zkoumán také u pacientů s primárně progresivní RS, která je charakterizována postupnou, ale stálou progresí postižení. V současné době neexistují žádné léky, které by na tento typ RS účinkovaly.
Léčba první nebo druhé linie?“
Neurologové doufají, že perorální lék bude brzy k dispozici, ale zatím není jasné, zda půjde o léčbu první nebo druhé linie.
„Je to skvělá zpráva,“ říká doktor Peter Calabresi, hlavní výzkumník probíhající studie FREEDOMS2. „Musíme však být opatrní. Ve veřejnosti panuje názor, že pilulky jsou bezpečnější než léky, které se podávají injekčně. V tomto případě tomu tak být nemusí. Dokud nebudeme vědět více o bezpečnostním profilu, nemyslím si, že bychom měli většině pacientů s RS nasadit tento lék jako lék první volby. Pokud se někomu daří dobře, neměnil bych ho jen proto, že se tabletka lépe užívá.“
„Rádi bychom viděli další údaje o bezpečnosti,“ dodává doktor Calabresi. Dávka 1,25 miligramu, kterou užívali oba pacienti, kteří zemřeli během studie TRANSFORMS, se již účastníkům studie nepodává.
„Budoucnost perorálních léků vypadá jasně,“ říká doktor Douglas Jeffrey, ředitel kliniky RS na Wake Forest University School of Medicine. „Jedinou otázkou je, jak velká bude toxicita. První perorální léky možná nebudou mít žádné skutečné výhody oproti těm, které již máme k dispozici.“
Doktorka Patricia O’Looneyová, viceprezidentka biomedicínského výzkumu v Národní společnosti pro RS, se však domnívá, že tyto nové perorální léky změní podobu léčby RS. „Tyto léky okamžitě poskytnou pacientům více možností,“ říká. „Pro lidi může být frustrující píchat si injekce.“
Doktor Krupp ze Stony Brook souhlasí s tím, že pacienti nesnášejí injekce. „Musí být správně naladěni,“ říká. „Musí si ji vytáhnout z ledničky, nechat ji zahřát, očistit kůži a pak si ji píchnout. Je to rituál. Všichni jsme čekali na perorální lék, který by poskytoval takové výhody jako tyto injekce a infuze.“
.
