Nové poznatky v chápání chronické centrální bolesti

V posledních několika letech došlo k významnému pokroku v chápání chronické centrální bolesti, která nesouvisí s rakovinou, ze strany lékařské komunity. Kromě přehledu aktualizované terminologie a klasifikace centrální bolesti se tento článek zabývá nedávnými studiemi, které objasnily mechanismy podílející se na centrální bolesti, zpočátku na příkladu fibromyalgie jako prototypového onemocnění. Role centrální bolesti u řady dalších chronických bolestivých stavů, stejně jako u systémových, revmatických onemocnění, je rovněž zkoumána na příkladech případů.

Aktualizovaná terminologie a klasifikace

Chronická bolest byla tradičně definována jako bolest trvající déle než 3 měsíce nebo trvající déle, než se očekává po normálním uzdravení. Postihuje stovky milionů lidí, podle odhadů vždy jednu třetinu světové populace. Přibližně do roku 2000 byla „chronická bolest“ připisována trvajícímu perifernímu škodlivému podnětu, který byl obvykle klasifikován jako zánětlivý, neurogenní nebo strukturální. „Centrální bolest“ byl termín používaný k popisu idiopatické, chronické bolesti po poranění mozku.

Výzkum Clifforda Woolfa a jeho kolegů prokázal, že chronickou bolest lze vysvětlit aberantním zpracováním bolesti v centrálním nervovém systému, odtud termín „centrální“ nebo „centralizovaná“ bolest.1 Dnes je centrální bolest charakterizována hyperalgezií, zvýšenou reakcí na škodlivý podnět, a alodynií, bolestivou reakcí na podnět považovaný za neškodný. Tato kategorizace byla rozšířena tak, aby zahrnovala jakoukoli chronickou bolest, která neodpovídá periferním, nociceptivním drahám, a je považována za jednu ze čtyř kategorií chronické bolesti, které zahrnují také zánětlivou, strukturální a neurogenní bolest (viz obrázek 1).

Je však stále jasnější, že dělení chronické bolesti do těchto čtyř kategorií může být zavádějící, protože centrální bolest se významně podílí na zánětlivé, strukturální a neurogenní bolesti. Kategorie bolesti jsou proměnlivé a mohou se v průběhu času u jednoho jedince měnit, jak je popsáno na příkladech pacientů v tomto dokumentu.

Ve snaze vytvořit taxonomii chronických bolestivých poruch založenou na důkazech organizace ACTTION (Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks) v roce 2014 nově definovala chronické bolestivé stavy podle jejich navrhovaných biopsychologických mechanismů: periferní, muskuloskeletální, orofaciální, viscerální a nezařazené (viz tabulka I).2 Původní uspořádání těchto kategorií chronické bolesti známé jako ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT) poskytlo různým odborníkům na bolest rámec pro dosažení konsenzu ohledně klasifikace chronické bolesti.

„Centrální bolest“, nazývaná také „centrální citlivost“ nebo „centralizovaná bolest“, je proto nyní používaný termín, který zahrnuje jakýkoli stav, kdy je bolest generována z centrálního, nikoli periferního nervového systému. Tento typ bolesti může být primárním zdrojem bolesti, jako je tomu u klasických centrálních bolestivých poruch, syndromu fibromyalgie, syndromu dráždivého tračníku, chronických tenzních bolestí hlavy, syndromu temporomandibulárního kloubu a syndromů chronické bolesti pánve/měchýře.

Centrální bolest je také považována za dysfunkční, což pro některé kliniky znamená psychogenní. Klinický fenotyp zahrnuje generalizovanou bolest, únavu, poruchy spánku a nálady. Centrální bolest může být také spojena s depresí, katastrofizací a dalšími psychickými stavy, ale není považována za psychiatrické onemocnění.

Fibromyalgie: Příklad pacienta s centrální bolestí

48letá žena si více než 5 let denně stěžuje na generalizovanou bolest pohybového aparátu (MSK). Bolest nebyla spojena s žádným otokem nebo zánětem kloubů a popisuje, že „má pocit, jako bych měla stále chřipku“. Trpí také úpornou únavou a špatně spí, často se budí s bolestí. Ráno se nikdy necítí svěží. Její anamnéza zahrnuje dlouhodobé tenzní bolesti hlavy a záchvat deprese krátce po porodu prvního dítěte před 15 lety. V současné době neuvádí žádné poruchy nálady, i když přiznává, že se cítí stále více frustrovaná ze své nedostatečné pohody.

Při vyšetření nejsou patrné žádné zjevné otoky nebo záněty kloubů a žádné známky kloubních deformit. Celkové neurologické vyšetření je bez pozoruhodností. Je poměrně citlivá s mírným tlakem v okolí měkkých tkání včetně oblasti nad krkem, rameny, vnějšími boky a hrudní stěnou. Nebyly zjištěny žádné další fyzikální abnormality. Laboratorní vyšetření zahrnovala normální kompletní krevní obraz, normální chemický profil, normální funkční testy štítné žlázy a normální rychlost sedimentace erytrocytů (ESR).

Tato pacientka splňuje kritéria fibromyalgie.3 Více než pět let trpí rozsáhlou bolestí MSK spojenou s únavou a poruchami spánku. Není prokázán zánět kloubů ani základní systémová artritida nebo systémové onemocnění pojivové tkáně. Základní laboratorní testy, včetně ESR, jsou bez pozoruhodností.

Přehled & Diskuse

Fibromyalgie je nejčastější formou nevysvětlitelné rozsáhlé MSK bolesti, která postihuje 2 až 6 % světové populace. Chronická široce rozšířená bolest, která nesouvisí se specifickým strukturálním onemocněním, je ještě častější a postihuje 5 až 15 % populace. Neexistuje žádná jasná hranice, která by oddělovala chronickou široce rozšířenou bolest od fibromyalgie.

Fibromyalgie tak nabízí jasný klinický prototyp centrální bolesti a již několik desetiletí je modelovým stavem ve výzkumu, který se snaží objasnit patofyziologické mechanismy centralizované bolesti.3,4 Ačkoli neexistuje jediný reprodukovatelný polymorfismus nebo haplotyp spojený s fibromyalgií, řada studií zjistila mírné genetické vlivy.

Poměr šancí na vznik fibromyalgie je 8krát vyšší u příbuzného osoby s fibromyalgií než u příbuzného osoby s revmatoidní artritidou.5 U fibromyalgie byly zaznamenány polymorfismy v genech spojených s citlivostí na bolest, včetně katechol-O-metyltransferázy (COMT), genu pro serotoninový transportér (5-HTTLPR), genů pro adrenergní receptory a mu-opioidních genů, i když nejsilnější důkazy pocházejí z údajů o celogenomových vazbách.6 Bylo zjištěno, že interakce mu-opioidních receptorů a serotonergních genů modifikují citlivost na bolest u pacientů s fibromyalgií.7

Neexistuje žádná známá příčina fibromyalgie, i když precipitujícími faktory mohou být různé fyzické a emoční stresory. U naprosté většiny pacientů jsou přítomny poruchy nálady a spánku a chronická únava. Tato triáda příznaků by měla být považována za součást fenotypu centrální bolesti. Důležitými rizikovými faktory u fibromyalgie a příbuzných centrálních bolestivých poruch jsou také některé osobnostní rysy, zejména katastrofizace, jak je uvedeno v tabulce II.4-7 Bylo zjištěno, že precipitujícími faktory u fibromyalgie jsou různé fyzické a emoční stresory, což zvyšuje možnost změněné funkce hypotalamo-hypofyzárně-adrenální osy.1,3,4 Fyzické trauma, jako je opakovaná zátěž, obezita a chronické zánětlivé a imunitní poruchy, jako je revmatoidní artritida, predisponují ke vzniku fibromyalgie a centrální bolesti.

U pacientů s fibromyalgií byla zjištěna zvýšená citlivost na teplo a mechanický tlak a také prodloužená časová sumace bolesti.8 Funkční, strukturální a chemické neurozobrazovací studie poskytly nejsilnější důkazy o centrální bolesti u fibromyalgie (viz tabulka III). U pacientů s fibromyalgií byla například zaznamenána variabilita regionálního krevního průtoku, změny v hladinách insulárního glutaminu a strukturální úbytek šedé hmoty ve srovnání s kontrolami bez bolesti.9-11 Kromě toho byla u osob s fibromyalgií zjištěna snížená dostupnost mu-opioidních receptorů.12 Strukturální a funkční změny onemocnění, včetně snížené regionální koherence, snížené kortikální tloušťky a zmenšeného objemu mozku, se překrývají a korelují se závažností a trváním chronické bolesti.13

Pokroky v oblasti neurozobrazování, které se zabývají mírou vzájemného propojení mozkových oblastí (funkční konektivita), se ukázaly jako zvláště užitečné při identifikaci centrálních mechanismů bolesti u fibromyalgie. Funkční konektivita v klidovém stavu zkoumá vlastní nervový přenos mezi oblastmi mozku. U pacientů s fibromyalgií byla prokázána zvýšená konektivita v částech mozku důležitých pro přenos bolesti, jako je zadní insula, a s nervovými oblastmi, které nejsou spojeny s bolestí, jako je síť výchozího režimu14,15 .

Pro pacienty s fibromyalgií byl navržen neurologický podpis založený na funkční MRI, který se skládá ze zvýšených odpovědí v oblasti senzorické integrace v insule a mediálních prefrontálních oblastech a snížených odpovědí v laterální frontální kůře (viz obrázek 2).16

Pacienti s fibromyalgií s nejvyšší hladinou glutamátu v zadní insule byli ti, kteří nejčastěji reagovali na pregabalin, a jejich následné zlepšení bolesti korelovalo s významnou normalizací nálezů funkční MRI a konektivity.17 U pacientů s fibromyalgií léčených milnacipranem byla rovněž prokázána zvýšená inhibiční odpověď na bolest na MRI.18

IBS a chronická bolest pánve/měchýře Příklad pacienta

Pětatřicetiletá žena má od mládí anamnézu gastrointestinální dráždivosti, včetně střídání zácpy a průjmu, s nadýmáním, bolestmi břicha a nesnášenlivostí jídla. Ve věku 29 let začala pozorovat opakované podráždění močového měchýře a občasné pánevní bolesti. Urolog jí diagnostikoval intersticiální cystitidu a léčila se instalací různých látek do močového měchýře bez výrazného zlepšení. O rok později si začala stěžovat na narůstající pánevní bolesti, které se zhoršovaly při pohlavním styku. Celkové pánevní vyšetření bylo bez pozoruhodností. Během posledního roku byla vyčerpaná a špatně spala. Uvádí, že se po ranním probuzení nikdy necítí svěží. Stěžuje si také na bolesti krku a ramen spojené s častými bolestmi hlavy a generalizovanou svalovou bolestí. Cítí se smutná, ale deprese jí diagnostikována nebyla. Její fyzikální vyšetření nevykazuje žádné významné abnormality.

Příznaky pacientky odpovídají syndromu dráždivého tračníku (IBS) a také chronické bolesti pánve/měchýře. Popisuje také příznaky odpovídající fibromyalgii a chronickým svalovým bolestem hlavy. Jak bylo uvedeno výše, její příznaky chronické bolesti, únavy, poruch spánku a nálady odpovídají klinickému obrazu centrální bolestivé poruchy.

Přehled & Diskuse

Jistě, IBS, chronická bolest pánve/měchýře, chronické bolesti hlavy, syndrom temporomandibulárního kloubu a chronický únavový syndrom mají společné fenotypové a patofyziologické rysy s fibromyalgií a měly by být klasifikovány jako chronické centrální bolestivé poruchy. Poměr šancí pro komorbiditu fibromyalgie, chronických bolestí hlavy, IBS, syndromu temporomandibulárního kloubu a chronické bolesti močového měchýře a pánve se ve studiích dvojčat a ve velkých populačních průzkumech pohyboval od 3 do 20.19

Stejně jako u tohoto pacienta si naprostá většina pacientů s chronickou bolestí pánve nebo močového měchýře stěžuje na bolest v jiných místech a jejich skóre rozšířené bolesti koreluje s depresí, poruchami spánku a horší kvalitou života.20 Generalizovaná alodynie byla zaznamenána různými experimentálními technikami u pacientů s IBS, migrénou a tenzními bolestmi hlavy a chronickou bolestí pánve/měchýře.21-23 U pacientů s IBS a chronickou bolestí pánve byla rovněž prokázána změněná nervová konektivita a abnormální reakce na experimentální bolest v oblasti inzuly a předního cingula.24,25 U osob s IBS byly ve srovnání s kontrolami zjištěny strukturální změny mozku.26 Jednalo se o nižší objemy mozku v bilaterálním horním frontálním gyru, bilaterální insule a bilaterální amygdale a mozkovém kmeni.

MRI žen se syndromem chronické pánevní bolesti/bolesti močového měchýře prokázala četné abnormality bílé hmoty, které korelovaly se závažností bolesti, močovými symptomy a zhoršenou kvalitou života.27 Regionální abnormality bílé hmoty odlišovaly pacienty s urologickými syndromy chronické pánevní bolesti od osob s IBS a také od zdravých kontrol.28

Chronická, široce rozšířená revmatická bolest Příklad pacienta

Osmapadesátiletá žena má za sebou 25 let revmatoidní artritidy (RA), která byla zpočátku léčena nesteroidními protizánětlivými léky a metotrexátem. Kvůli přetrvávajícím bolestem a otokům jí však byl přibližně před 10 lety nasazen etanercept. Na tento lék měla vynikající klinickou odpověď a její revmatolog jí sdělil, že je v remisi. Před třemi lety metotrexát vysadila a nyní užívá etanercept s přestávkami a nezaznamenala žádné zhoršení otoků kloubů ani zánětu.

V posledních 18 měsících však uvádí, že má generalizovanou bolestivost a bolestivost svalů a kloubů a také přetrvávající vyčerpání a poruchy spánku. Tyto příznaky popisuje jako podobné jako v době, kdy se u ní poprvé objevila RA, ale nezaznamenala žádné opakované otoky kloubů. Fyzikální vyšetření odhalilo deformace kloubů prstů, ale žádný otok ani zarudnutí kloubů a minimální citlivost kloubů. Pacientka je velmi citlivá ve více místech měkkých tkání nad krkem, vnějšími lokty, vnějšími boky a hrudní stěnou. Laboratorní vyšetření zahrnují normální kompletní krevní obraz (CBC), normální ESR, normální test na C-reaktivní protein (CRP) s pozitivním revmatoidním faktorem, beze změny oproti předchozím hodnocením.

Při anamnéze RA je tato pacientka v klinické remisi od přidání biologického léku k původní léčbě metotrexátem. Již jeden a půl roku pociťuje rozsáhlou bolest a únavu a také poruchy spánku. Vyšetření odhalilo četné oblasti citlivosti, které odpovídají fibromyalgii. Nepřítomnost jakéhokoli otoku kloubů, stejně jako normální hodnoty ESR a CRP naznačují, že RA je nadále v remisi.

Přehled & Diskuse

Fibromyalgie neboli chronická, široce rozšířená bolest je u jedinců s RA, stejně jako u každého ze systémových onemocnění pojivové tkáně, ve srovnání s běžnou populací častější.29 Prevalence fibromyalgie se pohybuje od 15 do 40 % u pacientů s revmatoidní artritidou, psoriatickou artritidou, systémovým lupus erythematodes a ankylozující spondylitidou.29 Důkazy o centrální senzibilizaci byly ještě zřetelnější u každého z revmatických onemocnění, včetně osteoartrózy.

Přítomnost centralizované bolesti vysvětluje zvýšené skóre na stupnicích hodnocení revmatických onemocnění, které nekoreluje se zánětlivými parametry.30 V jedné studii přítomnost souběžné fibromyalgie nepřímo korelovala s CRP a ultrazvukovým průkazem zánětu kloubů, ale pozitivně korelovala s hodnocením závažnosti bolesti a únavy.30 Souběžná fibromyalgie vedla k nevhodné léčbě biologickými přípravky u RA a dalších systémových revmatických onemocnění.31

Pacienti s RA mají tendenci vykazovat generalizovanou alodynii a také strukturální a funkční změny odpovídající centrální citlivosti na bolest.32 Strukturální změny zahrnovaly menší intrakraniální objem a regionální rozdíly v šedé hmotě. V nedávné zprávě bylo u 54 pacientů s RA provedeno zobrazování mozku se zvláštním zřetelem na mozkovou konektivitu různých nervových oblastí.33 Výzkumníci zjistili korelaci závažnosti symptomů fibromyalgie s funkční konektivitou sítě výchozího režimu s inzulou, což je charakteristický nález při zobrazování pacientů s fibromyalgií (viz obr. 3).

Příklad pacienta s chronickou bolestí dolní části zad

Pětapadesátiletý muž přichází s pětiletou anamnézou chronické bolesti dolní části zad, která se zhoršuje. Byl zaměstnán ve fyzicky náročném zaměstnání a poslední dva roky je v pracovní neschopnosti. Popisuje také tenzní bolesti hlavy. Stále více trpí depresemi a je frustrovaný. Předchozí zobrazovací vyšetření prokázala mírné zúžení diskového prostoru a degenerativní změny v bederní páteři. Byl léčen krátkodobě působícími opioidy s minimálním zlepšením.

Při fyzikálním vyšetření chodí pomalu s antalgickou chůzí. Nemá žádné známky otoku nebo zánětu kloubů, ale je citlivý na četných místech v celé krční a bederní páteři. Nejsou patrné žádné ložiskové neurologické abnormality.

Tento pacient má chronické bolesti dolní části zad, ale nemá žádné významné neuropatické nálezy ani ložiskové zobrazovací abnormality. Je pravděpodobné, že jeho bolest je primárně spíše centrální než periferní povahy. Spíše než použití intervenčního přístupu, jako jsou injekce nebo operace, by bylo vhodné začít s multidisciplinárním programem léčby chronické bolesti.

Přehled & Diskuse

Třetina osob s chronickou bolestí dolní části zad uvádí také příznaky odpovídající fibromyalgii34 a více než 40 % pacientů na terciární páteřní klinice splňovalo kritéria fibromyalgie.35 Přítomnost fibromyalgie souvisí s mladším věkem, vyšší mírou nezaměstnanosti/pobírání kompenzace a větší bolestí, poruchami nálady a horší kvalitou života. Přítomnost chronické, rozšířené bolesti také korelovala se zvýšeným užíváním opioidů a špatným výsledkem u subjektů s kloubní náhradou.36

Generalizovaná hyperalgezie, podobná té, která byla zaznamenána v tomto případě fibromyalgie, byla přítomna u pacientů s chronickou bolestí dolní části zad.37 Pacienti s bolestí dolní části zad a fibromyalgií měli podobně zvýšenou bolest po tlaku ve srovnání s kontrolami a podobnou nervovou aktivaci v oblastech mozku souvisejících s bolestí na MRI.37 U pacientů s chronickou bolestí zad byly zjištěny strukturální a funkční neurozobrazovací abnormality podobné těm, které byly zaznamenány u fibromyalgie; to zahrnovalo atrofii objemu šedé hmoty.37 Změny mozkové konektivity korelovaly s klinickým přechodem subakutní do chronické bolesti zad.38 Podobně jako u fibromyalgie byla u osob s chronickou bolestí zad přítomna změněná funkční konektivita zahrnující inzulu, mediální frontální kůru a síť výchozího režimu.39

Závěr

Ve výzkumu se objevují poznatky, že biologický profil je společný pro všechny centrální bolestivé stavy. Ten zahrnuje zvýšenou reakci na bolest při škodlivých podnětech a chemické, strukturální a funkční neurozobrazovací abnormality. Ačkoli biologický marker zatím není praktický, vyšetřovatelé navrhli neurologický podpis pro centrální bolestivé stavy, jako je fibromyalgie. Je pravděpodobné, že budoucí výzkum objasní mechanismy centrálního nervového systému a poskytne lepší terapeutický přístup k léčbě chronické centrální bolesti.

Případy zde uvedené ilustrují spektrum centrální bolesti, přičemž prototypem je fibromyalgie. Chronické syndromy pánve/měchýře a syndromy dráždivého tračníku, u nichž se často předpokládá dysfunkce periferních orgánů, jsou nyní rovněž považovány za vyvolané centrální bolestí. Centralizovaná bolest může komplikovat všechna systémová revmatická onemocnění a nepříznivě ovlivňovat jejich výsledky. Regionální bolestivé poruchy, jako je chronická bolest dolní části zad, často také primárně souvisejí s centrální bolestí. Kliničtí lékaři proto musí brát v úvahu mechanismy centrální bolesti vždy, když hodnotí pacienty s rozsáhlou škálou chronických bolestivých stavů, od fibromyalgie a IBS až po revmatická nebo strukturální onemocnění. Navíc je nezbytné mít na paměti, že vliv centrální bolesti na strukturální, zánětlivé nebo neurogenní bolestivé poruchy není statický a může se v průběhu času výrazně měnit.

Zobrazit zdroje