Vývoj nových antikoagulancií (NOACs) přinesl skvělou alternativu k těžkopádnému užívání warfarinu. Na výběr je nyní mnoho možností s různými dávkovacími režimy i způsoby metabolismu a vylučování. O to důležitější je vědět, jaké léky a zákroky lze v krizové krvácivé situaci použít. V tomto článku bude podán přehled dostupných NOACs a budou diskutovány metody, které lze využít ke zvrácení jejich účinku.
Přítomnost fibrilace síní (AFib) zvyšuje riziko ischemické cévní mozkové příhody pětinásobně. Předpokládá se, že zdrojem většiny těchto sraženin je ouška levé síně. Perorální antikoagulancia jsou vysoce účinná a přiměřeně bezpečná pro snížení rizika cévní mozkové příhody.
Skóre CHA2DS2-VASc se používá ke stratifikaci rizika cévní mozkové příhody u osob s perzistentní nebo paroxyzmální AFib (obrázek 1). Doporučení AHA/ACC/HRS pro léčbu pacientů s fibrilací síní z roku 20141 doporučují pro prevenci tromboembolie u pacientů s AFib u těch se specifickým skóre CHA2DS2-VASc používat warfarin, dabigatran, rivaroxaban a apixaban jako třídu I. U pacientů s fibrilací síní se doporučuje používat warfarin, dabigatran, rivaroxaban a apixaban. (Brzy se očekává aktualizace těchto pokynů, která se bude pravděpodobně týkat použití edoxabanu). Částečný seznam doporučení třídy 1 zahrnuje:
- Skóre CHA2DS2-VASc doporučené k posouzení rizika cévní mozkové příhody.
- Warfarin je doporučen u mechanických srdečních chlopní. Cílová intenzita INR by měla vycházet z typu a umístění protézy.
- Při předchozí cévní mozkové příhodě, TIA nebo skóre CHA2DS2-VASc ≥2 se doporučují perorální antikoagulancia. Mezi možnosti patří: warfarin, dabigatran, rivaroxaban nebo apixaban.
- U warfarinu stanovujte INR alespoň jednou týdně během zahájení léčby a jednou měsíčně, když je stabilní.
- Přímý inhibitor trombinu nebo faktoru Xa se doporučuje, pokud není možné udržet terapeutické INR.
- Před zahájením léčby přímými inhibitory trombinu nebo faktoru Xa vyhodnoťte funkci ledvin a přehodnoťte ji, je-li to klinicky indikováno, a to nejméně jednou ročně.1
NOAC přistupují ke koagulační kaskádě a uplatňují své účinky zcela jiným směrem než warfarin. Zatímco warfarin působí na faktory II, IX a X, dabigatran působí na faktor IIa a rivaroxaban, apixaban a edoxaban působí na faktor Xa (obrázek 2). Zatímco tedy vitamin K může v nouzové situaci zvrátit účinky warfarinu, při zvrácení novějších látek je prakticky nepoužitelný.
Přístup k zvrácení novějších látek v nouzové situaci je založen na pochopení jejich farmakokinetiky a farmakodynamiky. Pro tyto léky byly konečně vyvinuty specifické reverzní látky, ale jejich dostupnost může být omezená. Následuje stručný přehled NOACs a přehled reverzních látek a intervencí.
Dabigatran
Dabigatran etexilát (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), 75-150 mg dvakrát denně, je přímý inhibitor trombinu ovlivňující faktor IIa koagulační kaskády. Maximální koncentrace léku je dosaženo přibližně za 1-3 hodiny.2 Lék není metabolizován systémem cytochromu P450. Poločas léčiva je 12 až 17 hodin a z 80 % se vylučuje ledvinami. Proto může dojít ke kumulaci léčiva při abnormální funkci ledvin.
Léčba dabigatranem nevyžaduje pravidelné monitorování. INR je na dabigatran necitlivé. Úroveň antikoagulace lze hodnotit pomocí aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT). Dabigatran v terapeutických dávkách prodlužuje aPTT. Důležité je také zjistit čas poslední dávky vzhledem k času odběru krve. Medián trough aPTT u dávky 150 mg dabigatranu byl ve studii RE-LY 52 (40-76) sekund. Trombinový čas (TT) je velmi citlivý na hladinu dabigatranu. Normální TT vylučuje relevantní hladiny dabigatranu. Prodloužený TT však nerozlišuje mezi důležitými a nevýznamnými koncentracemi. Ekarinový čas srážení (ECT) může rovněž posoudit úroveň antikoagulace a je ve skutečnosti specifičtějším měřítkem účinku než aPTT. Ekarinový chromogenní test také úzce koreluje s aktivitou dabigatranu. U osob s normální funkcí ledvin klesá hladina plazmatické koncentrace po vysazení léku poměrně rychle.2-3
Inhibitory Xa
Inhibice Xa zabraňuje tvorbě protrombinu z trombinu a inhibuje tvorbu trombinu indukovaného tkáňovým faktorem.4 Rivaroxaban, apixaban a edoxaban jsou léky, které inhibují faktor Xa.
Rivaroxaban
Rivaroxaban (Xarelto, Janssen, a Johnson & Johnson company) byl schválen pro použití u pacientů s nevalvulární fibrilací síní. Americký úřad FDA požaduje, aby pacienti, kteří dostávají tento lék, obdrželi příručku pro lékaře popisující související rizika a nežádoucí účinky. Rivaroxaban by měl být užíván jednou denně s večerním jídlem, aby byla zajištěna úplná absorpce.
Rivaroxaban je z 80 % biologicky dostupný. Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo po 2-4 hodinách a rivaroxaban má plazmatický poločas 5-9 hodin u zdravých pacientů a 11-13 hodin u starších osob. Dvě třetiny léčiva jsou metabolizovány ledvinami a druhá třetina je vylučována stolicí. Je třeba se vyhnout současnému užívání s P-gp a silnými inhibitory a induktory CYP3A. Přípravek se nedoporučuje osobám užívajícím ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, indinavir/ritonavir, konivaptan, inhibitory HIV proteázy, rifampin, itrakonazol, vorikonazol nebo posakonazol. Rovněž je třeba se vyhnout užívání při středně těžké a těžké poruše funkce jater nebo při jakémkoli jaterním onemocnění spojeném s koagulopatií.5
Apixaban
Apixaban (Eliquis, Bristol-Myers Squibb a Pfizer) má rychlý nástup účinku a vysokou perorální biologickou dostupnost. Poločas rozpadu je ~ 12 hodin. Potrava neovlivňuje absorpci a lék se nemění změnami pH. Eliminace je z 25 % renální a ze 75 % nonrenální.6-7 To naznačuje, že by byl preferovaným lékem Xa, pokud je přítomna porucha funkce ledvin. Apixaban se nemá užívat v kombinaci s inhibitory CYP3A4 (azolová antimykotika, makrolidová antibiotika, inhibitory proteáz); tyto látky zvyšují hladiny apixabanu.8
Edoxaban
Edoxaban (Savaysa, Daiichi Sankyo) je nejnovějším přírůstkem mezi inhibitory Xa. Podává se jednou denně, což napomáhá compliance. K dosažení maximální koncentrace dochází během 1-2 hodin a poločas je 10-14 hodin. Eliminace léčiva je přibližně z 50 % renální a z 50 % biliární střevní exkrecí.9
Monitorování antikoagulační aktivity
Monitorování antikoagulační aktivity přípravků Xa se nejlépe provádí pomocí chromogenního testu anti-Xa. Kalibrace se zájmovým léčivem by měla dobře korelovat s hladinami léčiva měřenými pomocí kapalinové chromatografie-tandemové hmotnostní spektrometrie. Pokud tento test není k dispozici, lze k posouzení edoxabanu a rivaroxabanu použít protrombinový čas (PT). Zvýšené nebo prodloužené hladiny PT mohou být přítomny u terapeutických a nadterapeutických hladin těchto léčiv. Normální PT nevylučuje terapeutickou hladinu.10 U apixabanu nejsou PT a aPTT příliš užitečné. Prodloužený PT se vyskytuje u terapeutických nebo nadterapeutických hladin a normální PT nevylučuje ani jednu z nich.
Reverzní intervence a látky
V roce 2017 byla zveřejněna rozhodovací cesta expertního konsenzu ACC pro léčbu krvácení u pacientů užívajících perorální antikoagulancia.10 Tato skupina přezkoumala vědecké důkazy a názory odborníků a vypracovala rozhodovací cestu pro léčbu krvácení. Prvky zvažované v rozhodovací cestě zahrnovaly závažnost krvácení, akutní lékařské a chirurgické řešení, potřebu reverze, vhodnost a dobu opětovného zahájení antikoagulace a vliv relevantních komorbidit a souběžné farmakoterapie.10
Závažná krvácení byla definována jako krvácení, která se vyskytla s hemodynamickou kompromitací, nacházela se v kritickém místě (intrakraniálně), vyžadovala transfuzi ≥ 2 U balených červených krvinek (RBC) nebo byla spojena s poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl.10 Nezávažná krvácení byla ta, která nebyla klasifikována jako závažná, ačkoli některá vyžadovala intervenci nebo hospitalizaci.
U pacientů se závažným krvácením, kteří užívají dabigatran, by se mělo postupovat následovně: vysadit lék, zavést mechanickou kompresi, v případě potřeby chirurgickou hemostázu, transfuzi RBC nebo PT (při současném užívání antiagregancií) a podat 5 g idarucizumabu (Praxbind, Boehringer Ingelheim) IV. Pokud lék není k dispozici, podejte koncentrát čtyřfaktorového protrombinového komplexu (4F-PCC) nebo koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC) 50 jednotek/kg IV. Aktivní uhlí by mělo být také zváženo, pokud bylo poslední požití v rozmezí 2-4 hodin. Hemodialýza může být doporučena, pokud je hladina léku vysoká, zejména při zhoršené funkci ledvin. Je třeba poznamenat, že idarucizumab nemusí být všeobecně dostupný v každé nemocniční lékárně.10
U osob s velkým krvácením, které užívají inhibitor Xa (rivaroxaban, apixaban), by se mělo postupovat následovně: vysadit lék, zavést mechanickou kompresi, chirurgickou hemostázu, transfuzi RBC nebo PT (pokud se současně užívají protidestičkové léky) a podat bolus a infuzi andexanetu alfa (AndexXa, Portola Pharmaceuticals). Pokud není andexanet alfa k dispozici, podávejte 4F-PCC nebo aPCC 50 jednotek/kg intravenózně. Pokud došlo k poslednímu požití v rozmezí 2-4 hodin, mělo by se rovněž zvážit použití aktivního uhlí. Použití andexanetu alfa pro edoxaban by bylo v tuto chvíli off-label.10
Idarucizumab je humanizovaný, monoklonální fragment protilátky. Maximální plazmatické koncentrace se objevují na konci 5minutové infuze. Poločas rozpadu léčiva je 47 minut. Působí vazbou na dabigatran. Přípravek se vylučuje ledvinami.2
Andexanet alfa byl schválen úřadem FDA v roce 2018. Jedná se o první antidotum pro inhibitory faktoru Xa. Dokázal dosáhnout účinné hemostázy 12 hodin po infuzi u 79 % pacientů se závažným akutním krvácením (obvykle gastrointestinálním nebo intrakraniálním). Je schválen pro použití s rivaroxabanem a apixabanem, ale zatím ne pro edoxaban.
Ve studiích se zdravými dobrovolníky byly jedinými nežádoucími účinky infuzní reakce. U zdravých dobrovolníků se nevyvinuly žádné protilátky proti faktoru X a nebyly zjištěny žádné neutralizační protilátky proti andexanetu alfa.
Andexanet alfa se dodává v krabičce se čtyřmi 100 mg lahvičkami na jedno použití. Dávkování je založeno na tom, který přípravek s faktorem Xa byl užíván, na dávce a na době od poslední dávky. Dodávka je omezena do začátku roku 2019. V červenci 2018 byl lék dostupný v 10 institucích v USA. Podává se bolus, po kterém následuje dvouhodinová infuze. Lék má 5 až 7hodinový poločas a určitý antikoagulační účinek se vrací 1 až 3 hodiny po zastavení infuze, což případně vyžaduje delší infuzi.11
Ciraparantag (PER977) je ve vývoji pro použití se všemi NOAC plus nefrakcionovaným heparinem (UFH), nízkomolekulárním heparinem (LMWH) a fondaparinuxem (lék na faktor Xa). Jedná se o malou, syntetickou, ve vodě rozpustnou molekulu.10
Mělo by být NOAC znovu nasazeno?
Rozhodnutí o opětovném nasazení antikoagulancia by mělo být založeno na oblasti, kde došlo ke krvácení, na riziku opětovného krvácení, na tom, zda je plánován chirurgický zákrok, a na původním zdůvodnění nasazení antikoagulancia u pacienta. Pacienti s vyšším rizikem, pokud nebude léčba znovu zahájena, by měli být pacienti s mechanickou chlopenní protézou, fibrilací síní, VTE, předchozí tromboembolií, trombem v levé komoře nebo síni nebo pacienti s LVAD.10
NOAC se ukázaly být skvělým doplňkem léčebného arzenálu pro pacienty s rizikem tvorby sraženin. Schopnost zastavit nepříznivou krvácivou situaci u pacientů užívajících tyto léky pomáhá uzavřít kruh bezpečné a účinné péče. Vývoj nových lékových antidot spolu s pečlivou analýzou a podpůrnými zásahy to umožňuje.
Zveřejnění: Autor nemá žádné střety zájmů, které by mohl oznámit v souvislosti s obsahem tohoto dokumentu.
