Diskuse
Předkládaná studie ukázala, že užívání valproátu během těhotenství bylo spojeno se zjevně vyšším rizikem malformací plodu než u těhotenství s epilepsií, která nebyla vystavena působení AED; ačkoli vzhledem k malému počtu osob ve skupině neléčených těhotenství nebyl tento rozdíl statisticky významný. Podobná zjištění vyplynula z předchozích studií (Kaneko et al 1992, 1999; Lindhout et al 1992; Kaneko a Kondo 1995; Samrén et al 1997, 1999; Morell 2003). Tato studie však také prokázala, že expozice valproátu během těhotenství byla spojena s významně vyšším rizikem malformace plodu než riziko spojené s expozicí jiným v současnosti používaným AED. Dřívější studie někdy obsahovaly údaje, které ukazovaly tímto směrem (Kaneko et al 1999; Samrén et al 1999), ale nezdá se, že by tato konkrétní záležitost byla dříve podrobena statistické analýze. Ačkoli se v této studii zdálo, že riziko malformací plodu u těhotenství vystavených AED kromě valproátu je podobné jako u neléčených těhotenství u žen s epilepsií, tento závěr byl nutně založen na malém souboru údajů o neléčených těhotenstvích a je v rozporu s obecným trendem v literatuře. Zdá se, že by nebylo moudré se na něj spoléhat, pokud jej nelze potvrdit ve větším souboru pozorování. Bylo zjištěno, že v současných těhotenstvích vystavených valproátu se vyskytly různé malformace, včetně rozštěpu páteře, a nezdá se, že by příjem kyseliny listové poskytoval nějakou jednoznačnou ochranu před jejich výskytem.
Předkládaná studie také naznačila, že míra těhotenství končících malformací plodu byla relativně stabilní při dávkách valproátu sodného do přibližně 1400 mg denně, ale že docházelo k postupnému a zřejmě s dávkou souvisejícímu nárůstu míry, jakmile denní dávka léku překročila tuto hranici. Takovou závislost na dávce a zjevnou hranici mezi relativně bezpečnějšími a relativně nebezpečnými dávkami valproátu zaznamenali i jiní (Samrén et al 1997, 1999; Kaneko et al 1999), kteří stanovili hranici na dávce 1000 mg denně. Není však vždy jasné, zda se tato hodnota vztahovala na kyselinu valproovou, nebo na její sodnou sůl s vyšší molekulovou hmotností. Dřívější analýza části současných údajů, které byly tehdy k dispozici, zjistila zjevnou hranici při dávce valproátu sodného 1100 mg denně (Vajda et al 2004). V této studii byla zjištěna statisticky významně vyšší míra malformací plodu pod hraniční dávkou valproátu 1400 mg denně ve srovnání s mírou u jiných AED než valproátu. Nebyla však zjištěna statisticky významně vyšší míra, pokud byla jako komparátor použita míra malformací u neléčených epileptických těhotenství. Na základě této studie je obtížné určit, zda by dávky valproátu nižší než 1000-1400 mg denně měly být považovány za bezpečné z hlediska plodu. V této fázi hromadění poznatků a do doby, než budou k dispozici a analyzovány další soubory údajů, možná s vyhodnocením dalších potenciálních matoucích faktorů, může být rozumné považovat jakoukoli dávku valproátu v těhotenství za dávku nesoucí větší riziko malformace plodu než riziko malformace, které provází jiné běžně užívané AED.
Existence zjevné hranice mezi relativně stálým rizikem malformace plodu při nižších dávkách valproátu a postupně se zvyšujícím rizikem při vyšších dávkách se může zdát překvapivá. Nicméně převažující cesta metabolismu valproátu, přinejmenším v netěhotném stavu, má tendenci měnit se z β-oxidace mastných kyselin na O-glukuronidaci přibližně při stejné prahové dávce valproátu (Dickinson et al. 1989). Zdá se, že při takovém dávkování se β-oxidační kapacita organismu vůči léku blíží saturaci. Proto může jakákoli další zátěž valproátem stále více soutěžit s endogenními substráty β-oxidace odvozenými od mastných kyselin a akumulace jednoho nebo více těchto substrátů může poškodit plod.
Vzhledem ke značnému celkovému riziku malformací plodu spojenému s expozicí valproátu v těhotenství je třeba přehodnotit otázku užívání tohoto léku těhotnými ženami. Je třeba si uvědomit, že následující diskuse je založena na teoretických úvahách vyplývajících z výše uvedených studií a že zatím neexistují žádné důkazy založené na klinických zkušenostech, že níže navržené postupy budou pro těhotné ženy nebo jejich potomky bezpečnější nebo jinak uspokojivější než současná terapeutická praxe.
Pokud je valproát v dávkách nižších než 1400 mg denně nebo snad 1000 mg denně považován za bezpečný v těhotenství, zdá se rozumné zahájit léčbu tímto lékem, pokud je indikován u žen ve fertilním věku, pokud lze dávku udržet pod prahovou hodnotou zvýšeného rizika malformací. Pokud se taková dávka ukáže jako klinicky nedostatečná, lze k valproátu přidat jiný potenciálně vhodný lék, zejména pokud lze dávku valproátu snížit, nebo ji nahradit. Poskytnuté údaje naznačují, že taková kombinovaná léčba AED pravděpodobně nezvyšuje riziko malformace plodu. Pokud nakonec neexistuje jiná možnost než použití vyšších dávek valproátu, musí být pacientka upozorněna na možné ohrožení plodu a míru rizika na základě údajů, jako jsou ty uvedené na obrázku 2. Pokud je těhotenství plánované a dávka valproátu je pod prahovou hodnotou, není třeba podnikat žádné další kroky. Dávky nad prahovou hodnotou je třeba před zahájením těhotenství snížit. Pokud snížení dávky vede ke ztrátě kontroly záchvatů, lze přidat vhodné alternativní AED, pokud jsou k dispozici. Pokud se to ukáže jako neuspokojivé, musí být pacientka připravena akceptovat zvýšení frekvence a možná i závažnosti záchvatů během těhotenství, nebo pokračovat ve vyšší dávce valproátu a buď se vzdát otěhotnění, nebo akceptovat riziko malformace plodu. Pokud je pacientka již těhotná, měla by být dávka valproátu snížena pod hranici, o níž se předpokládá, že představuje zvýšené riziko malformace, a v případě potřeby by měl být přidán další lék ke kontrole pacientčiny poruchy. Před snížením dávky valproátu by měla být pacientka upozorněna na rizika a sociální důsledky snížené kontroly záchvatů. Pokud se však pacientka dostavila po prvním trimestru těhotenství, bylo by pravděpodobně příliš pozdě na to, aby snížení dávky prospělo plodu. Údaje z obrázku 2 pak poskytují základ pro informování pacientky o existujícím riziku malformace a povzbuzení pacientek, aby měly pro případné další těhotenství připravený vhodný plán léčby.
Na druhou stranu, pokud je valproát v jakékoli dávce považován za nepřijatelně nebezpečný pro plod, lze tvrdit, že by tento lék neměl být ženám ve fertilním věku předepisován, dokud nebudou vyzkoušeny všechny vhodné alternativní látky. To by platilo i v případě juvenilní myoklonické epilepsie nebo záchvatů absence, kde by jinak byl valproát lékem první volby. Pokud je nutné valproát použít, měla by být jeho dávka co nejnižší. U žen užívajících valproát a plánujících těhotenství by bylo zřejmě lepší lék vysadit a nahradit jej alternativou. Pokud se u ženy užívající valproát objeví v prvním trimestru těhotenství, zejména pokud se objeví na počátku trimestru, nebo pokud je dávka valproátu vysoká, zdá se, že by bylo vhodnější užívání léku rychle ukončit, ačkoli se tím matka vystavuje nebezpečí, i když je nahrazena jiným AED. Náhlé ukončení příjmu valproátu by mělo být provedeno v nemocnici, aby se snížilo nebezpečí abstinenčních záchvatů a umožnila se účinnější léčba, pokud k nim dojde. Pokud k prvnímu projevu dojde po prvním trimestru těhotenství, bude pravděpodobně příliš pozdě na to, aby bylo vysazení valproátu prospěšné.
V případě parciální (lokalizační) epilepsie je k dispozici několik dobře zavedených alternativních látek s celkovou účinností srovnatelnou s valproátem. U generalizovaných epilepsií, kde je valproát nejúčinnějším lékem, jsou alternativní možnosti omezenější. U poruch kromě epilepsie, u kterých by se valproát mohl během těhotenství používat (např. profylaxe migrény, neuropatická bolest a bipolární porucha), by platily podobné principy jako u výše zmíněných, i když přizpůsobené odlišnému přirozenému průběhu léčených poruch.
S přibývajícími informacemi se mohou úvahy týkající se výše zmíněných otázek měnit a rozhodování o vhodném způsobu léčby může být snazší a rozumnější na základě skutečných zkušeností než na základě teoretických předpovědí. V současné době stojí lékaři a jejich pacientky před obtížným úsudkem při vyvažování výhod, které může léčba valproátem matkám nebo potenciálním matkám nabídnout, nevýhod, které jim může způsobit jeho vysazení, a nebezpečí, které může jeho užívání znamenat pro jejich plod.
.
