Moduly MAPK (Mitogen-activated protein kinase) obsahující tři postupně aktivované proteinkinázy jsou klíčovými součástmi řady životně důležitých signálních transdukčních drah, které regulují procesy, jako je buněčná proliferace, buněčná diferenciace a buněčná smrt u eukaryot od kvasinek po člověka (obr. 1) (Qi a Elion 2005; Raman et al. 2007; Keshet a Seger 2010). Každá kaskáda je iniciována specifickými extracelulárními signály a vede k aktivaci konkrétní MAPK po postupné aktivaci kinázy MAPK (MAPKKK) a kinázy MAPK (MAPKK) (obr. 1). MAPKKK je obvykle aktivována interakcí s malou GTPázou a/nebo fosforylací proteinkinázami za receptory na povrchu buněk (Cuevas et al. 2007). MAPKKK přímo fosforyluje a aktivuje MAPKK, která zase aktivuje MAPK dvojí fosforylací konzervovaného tripeptidového motivu TxY v aktivačním segmentu. Po aktivaci MAPK fosforyluje různé substráty v cytosolu a jádře a vyvolává změny ve funkci proteinů a genové expresi, které provádějí příslušnou biologickou odpověď. MAPK obecně obsahují dokovací místa pro MAPKK a substráty, která umožňují vysoce afinitní interakce protein-protein, které zajišťují jak aktivaci konkrétní MAPKK v horním proudu (Bardwell a Thorner 1996), tak rozpoznání specifických cílů v dolním proudu (Tanoue a Nishida 2003).
Dráhy MAPK.
MAP kinázy lze rozdělit do tří hlavních rodin. U savců jsou to ERK (extracelulárním signálem regulované kinázy), JNK (Jun amino-terminální kinázy) a p38/SAPK (stresem aktivované proteinkinázy). Členové rodiny ERK mají v aktivačním segmentu motiv TEY a lze je rozdělit do dvou skupin: klasické ERK, které se skládají převážně z kinázové domény (ERK1 a ERK2), a větší ERK (např. ERK5), které obsahují mnohem delší sekvenci na karboxy-konci své kinázové domény (Zhang a Dong 2007). Klasický modul ERK1/2 (obr. 2) reaguje především na růstové faktory a mitogeny, které indukují růst a diferenciaci buněk (McKay a Morrison 2007; Shaul a Seger 2007). Mezi důležité regulátory před tímto modulem patří receptory na povrchu buněk, jako jsou receptorové tyrozinkinázy (RTK), receptory spřažené s G-proteiny (GPCR) a integriny, a také malé GTPázy Ras a Rap. MAPKK pro klasický modul ERK1/2 jsou MEK1 a MEK2 a MAPKKK zahrnují členy rodiny Raf, Mos a Tpl2.
Dráha MAPK ERK.
Členové rodiny JNK obsahují v aktivačním segmentu motiv TPY a zahrnují JNK1, JNK2 a JNK3. Modul JNK (obr. 3) je aktivován environmentálními stresy (ionizujícím zářením, teplem, oxidačním stresem a poškozením DNA) a zánětlivými cytokiny, stejně jako růstovými faktory, a signalizace do modulu JNK často zahrnuje GTPázy rodiny Rho Cdc42 a Rac (Johnson a Nakamura 2007). Modul JNK hraje důležitou roli v apoptóze, zánětu, produkci cytokinů a metabolismu (Dhanasekaran a Reddy 2008; Huang a kol. 2009; Rincon a Davis 2009). MAPKK pro modul JNK jsou MKK4 a MKK7 a MAPKKK zahrnují MEKK1 a MEKK4, MLK2 a MLK3, ASK1, TAK1 a Tpl2.
Dráha MAPK JNK.
Členové rodiny p38 mají v aktivačním segmentu motiv TGY a patří mezi ně p38α, p38β, p38γ a p38δ. Stejně jako moduly JNK jsou moduly p38 (obr. 4) silně aktivovány environmentálními stresy a zánětlivými cytokiny. aktivace p38 přispívá k zánětu, apoptóze, diferenciaci buněk a regulaci buněčného cyklu (Cuenda a Rousseau 2007; Cuadrado a Nebreda 2010). Primárními MAPKK pro moduly p38 jsou MKK3 a MKK6 a mezi MAPKKK patří MLK2 a MLK3, MEKK, ASK, TAK1 a TAO1 a TAO2. Mezi důležité substráty v signalizaci p38 patří následné kinázy MK2/3, PRAK a MSK1 a MSK2, jakož i různé transkripční faktory.
Dráha p38 MAPK.
Pro všechny moduly MAPK byly identifikovány specifické scaffold proteiny (Good et al. 2011), které dokládají alespoň dvě z hlavních kináz modulu. Tyto scaffoldy přispívají k signalizaci MAPK tím, že zvyšují lokální koncentraci složek, zajišťují prostorovou časovou regulaci aktivace kaskády a/nebo lokalizují modul na konkrétní buněčná místa nebo substráty. Mezi skeletové proteiny zapojené do signalizace kaskády MAPK patří KSR a MP1 pro modul ERK; JIP1, JIP2, JIP3, JIP4 a POSH pro modul JNK; a JIP2, JIP4 a OSM pro modul p38 (Dhanasekaran et al. 2007).
.
