Polycystické vaječníky a opakované potraty – přehodnocení

Abstrakt

Prevalence polycystických vaječníků (PCO) byla zjištěna u 2199 po sobě jdoucích žen (medián věku 33 let; rozmezí 19-46) s anamnézou opakovaných potratů (medián 3; 3-14). Diagnóza PCO byla stanovena, pokud byl zvětšený objem vaječníků (>9 ml), v jedné rovině bylo ≥10 cyst o průměru 2-8 mm a byla zvýšená hustota stromatu. V kohortové studii byl studován prospektivní výsledek těhotenství 486 vyšetřených žen, které byly negativní na antifosfolipidové protilátky a které během dalšího těhotenství nedostaly žádnou farmakologickou léčbu. Prevalence PCO byla 40,7 % (895/2199). Míra živě narozených dětí byla u žen s PCO podobná (60,9 %; 142/233) ve srovnání s ženami s normální morfologií vaječníků (58,5 %; 148/253; nevýznamné). Zvýšená koncentrace luteinizačního hormonu v séru (>10 IU/l) ani zvýšená koncentrace testosteronu v séru (>3 nmol/l) nebyly spojeny se zvýšenou potratovostí. Morfologie polycystických vaječníků nepředpovídá ztrátu těhotenství u ovulačních žen s opakovanými spontánními potraty. Hledání specifické endokrinní abnormality, která by mohla rozdělit ženy s PCO na ty s dobrou a ty s horší prognózou budoucího úspěšného těhotenství, pokračuje.

Úvod

Recurrent miscarriage, ztráta tří a více po sobě jdoucích těhotenství, postihuje 1 % párů, které se snaží otěhotnět. Vzhledem k tomu, že toto číslo je výrazně vyšší, než se očekává pouze na základě náhody (0,34 %), je pravděpodobné, že u části párů je příčinou opakovaných ztrát těhotenství přetrvávající základní abnormalita. Polycystické vaječníky (PCO) jsou nejčastěji zjištěnou ultrazvukovou abnormalitou u žen s opakovanými potraty (Sagle et al., 1988; Clifford et al., 1994).

Ženy s PCO tvoří heterogenní skupinu. Na jednom konci spektra jsou ty s chronickou anovulací a hyperandrogenismem a na druhém konci je mnohem větší počet těch, které mají morfologii PCO na ultrazvukovém vyšetření, ale nemají žádnou menstruační nebo biochemickou abnormalitu (Franks, 1995). Předchozí studie uváděly, že u žen, které buď hypersekretují luteinizační hormon (LH), nebo jsou hyperandrogenní, což jsou dvě klasické endokrinopatie spojené s PCO, je zvýšené riziko potratu po spontánním nebo asistovaném početí (Stanger a Yovich, 1985; Howles a kol., 1987; Homburg a kol., 1988; Regan a kol., 1990). Nedávná prospektivní randomizovaná placebem kontrolovaná studie však uvádí, že hypofyzární suprese vysokého endogenního LH před otěhotněním nezlepšuje počet živě narozených dětí u žen s opakovanými potraty a PCO, které hypersekretují LH (Clifford et al., 1996).

Zaměřili jsme se proto na otázku, zda morfologie PCO sama o sobě predikuje nepříznivý výsledek těhotenství u ovulačních žen s anamnézou opakovaných potratů počatých spontánně. Vedlejšími cíli bylo zjistit (i) prevalenci PCO u žen s opakovanými potraty a (ii) biochemický profil žen s opakovanými potraty a PCO.

Materiál a metody

Subjekty

Morfologie vaječníků byla stanovena u 2199 po sobě jdoucích žen (medián věku 33 let; rozmezí 19-46 let) s anamnézou opakovaného potratu (medián 3; 3-14), které byly navštíveny na naší specializované potratové klinice v letech 1991-1999. Již dříve jsme informovali o prevalenci morfologie PCO u prvních 500 těchto žen (Clifford et al., 1994). Byly studovány prospektivní výsledky těhotenství 486 z těchto žen, které (i) počaly spontánně, (ii) byly negativní na antifosfolipidové protilátky (aPL) a (iii) během dalšího těhotenství nedostaly žádnou farmakologickou léčbu. Všechny ženy měly při ultrazvukovém vyšetření normální tvar děložní dutiny a normální karyotyp periferní krve, stejně jako jejich partneři.

Diagnostika PCO

Ultrazvukové vyšetření pánve prováděli vyškolení pánevní ultrasonografisté na přístroji Ultramark 9 (Advanced Technology Laboratories, Bothel, Seattle, USA) pomocí 3,5 MHz abdominální nebo 5 MHz vaginální sondy v časné až střední folikulární fázi menstruačního cyklu. Diagnóza PCO byla stanovena, pokud byl zvětšený objem vaječníků (>9 ml) a v jedné rovině bylo ≥10 cyst o průměru 2-8 mm a byla zvýšená hustota stromatu, která byla subjektivně kvantifikována (Adams et al., 1986). Tato ultrazvuková kritéria byla v evropských studiích široce používána k definování morfologie polycystických ovarií (přehled Kyei-Mensah et al., 1996).

Endokrinní vyšetření

Koncentrace LH a testosteronu v séru byly měřeny ve folikulární fázi menstruačního cyklu, mezi 5. a 8. dnem. LH byl měřen heterogenním sendvičovým magnetickým separačním testem a testosteron kompetitivním magnetickým separačním testem na systému Technicon Immuno 1 Immunoanalyser System (Bayer Corporation, Tarrytown, New York, USA). Variační koeficient pro stanovení LH byl <3 % a pro stanovení testosteronu 8 %.

Antifosfolipidové testy

Všechny ženy byly vyšetřeny na aPL nejméně při dvou příležitostech >6 týdnů před otěhotněním. Lupus antikoagulant (LA) byl zjišťován pomocí zředěného času jedu Russellovy zmije (dRVVT) spolu s postupem neutralizace trombocytů. Vzorky pacientek s poměrem dRVVT (test/kontrola) ≥ 1,1 byly znovu testovány postupem neutralizace trombocytů. Pokles poměru o ≥ 10 % byl považován za pozitivní pro LA (Lupus Anticoagulant Working Party on the behalf of the BCSH Haemostasis and Thrombosis Taskforce, 1991). Antikardiolipinové protilátky (aCL) byly identifikovány pomocí standardizovaného enzymatického imunosorbčního testu (ELISA). Za pozitivní se považovala hladina antikardiolipinu IgG ≥ 5 jednotek GPL a hladina antikardiolipinu IgM ≥ 3 jednotky MPL (Khamashta a Hughes, 1993). U žen s trvale pozitivními testy na LA nebo aCL byl diagnostikován primární antifosfolipidový syndrom a během těhotenství byly léčeny aspirinem a heparinem.

Management během těhotenství

Žádná ze 486 žen nedostala během těhotenství farmakologickou léčbu, ale všechny byly vyzvány, aby navštěvovaly specializovanou těhotenskou poradnu na počátku těhotenství, v níž jim byla nabídnuta podpůrná péče a prováděny sériové ultrazvukové kontroly v prvním trimestru.

Statistická analýza

Normálně rozložené spojité proměnné byly analyzovány pomocí Studentova t-testu, jinak byl použit Mannův-Whitneyho U-test. Diskrétní proměnné byly analyzovány pomocí χ2 testu.

Výsledky

Prevalence polycystické morfologie vaječníků u žen s opakovanými potraty byla 40,7 % (895/2199). Nebyl zaznamenán žádný případ jednostranné PCO. Přestože průměrné koncentrace LH a testosteronu ve folikulární fázi byly u žen s PCO významně vyšší než u žen s normálními vaječníky, průměrné hladiny těchto hormonů zůstávaly v normálním rozmezí (tabulka I). Mezi oběma skupinami pacientek nebyl významný rozdíl v indexu tělesné hmotnosti (tabulka I).

Perspektivní výsledky těhotenství 233 žen s PCO (medián věku 32 let; rozmezí 19-44 let) a anamnézou opakovaných potratů (medián 3; 3-14) byly porovnány s výsledky těhotenství 253 žen (medián věku 33 let; 19-45) s anamnézou opakovaných potratů (medián 3; 3-13), které měly normální morfologii vaječníků (obrázek 1). Mezi ženami, které neuvedly těhotenství, byla prevalence PCO (40,3 %; 405/1004) podobná prevalenci PCO v populaci v této studii (40,7 %). Mezi oběma skupinami žen nebyl významný rozdíl ani ve věku, ani v počtu předchozích potratů (tabulka II). Všechny ženy měly trvale negativní testy na aPL a žádná žena nedostávala během těhotenství farmakologickou léčbu, s výjimkou kyseliny listové jako profylaxe proti defektům neurální trubice.

Celkové procento živě narozených dětí bylo u žen s PCO podobné (60,9 %; 142/233) ve srovnání s procentem u žen s normálními vaječníky (58,5 %; 148/253; nevýznamné). Mezi ženami s úspěšným těhotenstvím, které měly PCO, a ženami s normální morfologií vaječníků nebyl zjištěn významný rozdíl ani v průměrné graviditě při porodu, ani v průměrné porodní hmotnosti (tabulka III). Většina potratů u obou skupin žen se vyskytla v prvním trimestru těhotenství (tabulka III). Mezi ženami s PCO a ženami s normální morfologií vaječníků nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v budoucím počtu živě narozených dětí bez ohledu na počet předchozích potratů (obrázek 2).

Počet živě narozených dětí byl zřejmě vyšší u žen se zvýšenou koncentrací LH (>10 IU/l) ve srovnání s počtem živě narozených dětí u žen s nižší koncentrací LH . Tento rozdíl však nedosáhl významnosti. U žen se zvýšenou koncentrací testosteronu (>3 nmol/l) byla míra živě narozených dětí podobná (69,2 %) ve srovnání s ženami s nižší koncentrací testosteronu (66 %; není signifikantní). Míra živě narozených dětí byla také podobná u žen s délkou cyklu >35 dní ve srovnání s ženami s kratším cyklem .

Diskuse

Naše vlastní pracoviště uvádí, že prevalence PCO v neselektované kohortě 257 žen je 23 % (Polson et al., 1988). To je v širokém souladu s údaji o prevalenci, které následně publikovali jiní (Farquhar et al., 1994; Koivunen et al., 1999). Ve srovnání s naším historickým souborem je prevalence PCO (40,7 %) mezi ženami s opakovanými potraty významně vyšší než v běžné populaci. V mnohem menší studii jsme již dříve uvedli, že prevalence PCO mezi ženami s opakovanými potraty je 56 % (Clifford et al., 1994). Tento rozdíl lze vysvětlit tím, že současná mnohem rozsáhlejší studie přesněji odráží skutečnou populační prevalenci PCO u žen s opakovanými potraty. Nicméně mezi ovulačními ženami s anamnézou opakovaných potratů, které počaly spontánně, morfologie PCO sama o sobě nepředpovídá zvýšené riziko budoucí ztráty těhotenství. Kromě toho nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v budoucím počtu živě narozených dětí mezi ženami se zvýšenou koncentrací LH ve folikulární fázi v séru (>10 IU/l) nebo zvýšenou hladinou testosteronu (>3 nmol/l) ve srovnání s ženami s normálními koncentracemi. Nepodařilo se nám potvrdit předchozí zprávy, že u žen s menstruačním cyklem >35 dní je zvýšené riziko potratu ve srovnání s ženami s kratším cyklem (Quenby a Farquharson, 1993).

Tyto výsledky jsou v rozporu s dřívějšími studiemi, které uváděly, že u žen se zvýšenou sérovou koncentrací LH ve folikulární fázi je zvýšené riziko potratu buď po spontánním početí (Regan et al., 1990) nebo asistovaného početí (Howles et al., 1987; Homburg et al., 1988; Hamilton-Fairley et al., 1991). Tyto zjevně škodlivé účinky vysokého LH byly zvráceny potlačením LH pomocí analogů gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH) (Balen et al., 1993b; Homburg et al., 1993).

Novější studie tyto původní zprávy nepotvrdily a zpochybnily vztah mezi zvýšenou koncentrací LH a opakovanými potraty. Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl ve výsledcích budoucího těhotenství u žen se zvýšenou koncentrací LH v séru ve srovnání s ženami s normální koncentrací LH (Tulppala et al., 1993). Podobný výsledek byl zaznamenán i později (Liddell et al., 1997). Obě tyto studie zahrnovaly pouze ženy se třemi nebo více po sobě jdoucími těhotenskými ztrátami.

Měření LH zůstává kontroverzní oblastí. Dřívější studie stanovovaly koncentraci LH pomocí klasické radioimunoanalýzy, zatímco novější studie používají imunometrické metody. I při použití stejného referenčního standardu poskytují radioimunoanalýzy obecně vyšší hodnoty LH než imunometrické metody (Balen et al., 1993a). Nedávno byla objevena genetická varianta LH (vLH) (Tapanainen et al., 1999). Biologická aktivita vLH je in vitro vyšší než u divokého typu LH, ale jeho poločas v oběhu je kratší a celkový vliv na bioaktivitu in-vivo je nejasný. Přítomnost varianty vLH není spojena s žádným jasným vlivem na endokrinní proměnné, jako je zrání endometria nebo koncentrace estradiolu a progesteronu ve střední luteální fázi, a nemá vliv na míru potratovosti (Tulppala et al., 1998). Vzhledem k tomu, že LH je vylučován pulzujícím způsobem, zabývali jsme se dříve možností, že tonická hypersekrece LH, vyšetřovaná ve vzorcích ranní moči sbíraných v průběhu menstruačního cyklu, předpovídá potratovost. V prospektivní randomizované placebem kontrolované studii jsme uvedli, že potlačení vysoké endogenní sekrece LH analogem GnRH nezlepšilo počet živě narozených dětí (Clifford et al., 1996).

Kromě hypersekrece LH je rysem syndromu polycystických ovarií hyperandrogenemie. Zjistili jsme, že u žen s opakovanými potraty byla sice průměrná koncentrace testosteronu u žen s PCO ve srovnání s ženami s normálními vaječníky výrazně vyšší, ale stále v normálním rozmezí (<3 nmol/l). Ženy se zvýšenou koncentrací testosteronu měly podobný počet prospektivních živě narozených dětí jako ženy s normální koncentrací testosteronu. Podobný vztah mezi koncentrací volného testosteronu a budoucím výsledkem těhotenství zaznamenali i další výzkumníci (Liddell et al., 1997). Nejedná se však o univerzální zjištění. Byly zaznamenány zvýšené koncentrace androgenů u žen s opakovanými potraty a že tyto zvýšené koncentrace jsou i) spojeny se zpomalením vývoje endometria v luteální fázi (Okon et al., 1998) a ii) budoucím potratem (Tulppala et al., 1993). Výsledky posledně jmenované studie jsou však založeny na méně než 10 těhotenstvích. Je třeba provést další studie, které by zkoumaly vliv androgenů, jak ovariálních, tak adrenálních, na endometrium a jejich vztah k nepříznivému výsledku těhotenství.

Tento rozsáhlý soubor dat nám umožnil prozkoumat vztah mezi morfologií polycystických vaječníků a opakovanými potraty. Ačkoli se PCO vyskytují mezi ženami s opakovanými potraty výrazně častěji než v běžné populaci, samotná morfologie vaječníků není rizikovým faktorem pro budoucí těhotenskou ztrátu u žen s opakovanými potraty, které počaly spontánně. Hledání specifické endokrinní abnormality, která by mohla rozdělit ženy s PCO na ty s dobrou a ty s horší prognózou budoucího úspěšného těhotenství, pokračuje.

.