Protamin sulfát

Identifikace

Název Protamin sulfát Přístupové číslo DB09141 Popis

Od svého prvního objevu v hlavách lososích spermií na konci 19. století až po jeho oficiální zavedení prostřednictvím schválení americkou FDA v roce 1939 zaujímá protamin sulfát již více než 77 let důležitou terapeutickou niku jako pravděpodobně jediná schůdná možnost, jak zvrátit antikoagulační účinek užívání heparinu 1,2. Následně, protože většina invazivních chirurgických zákroků zahrnuje rutinní použití heparinu k prevenci potenciálně chirurgicky komplikujícího srážení krve, je většina případů závažného krvácení při těchto častých zákrocích řešena použitím protamin sulfátu 1. Tento přípravek vyvolává tento heparinový zvrat převážně prostřednictvím tvorby neaktivního komplexu mezi aniontovou povahou heparinu a jeho vlastním kationtovým stavem 1,2,7.

Přes relativní význam lékařské indikace protamin sulfátu může tento lék notoricky způsobovat řadu potenciálně vzácných, ale skutečně závažných nežádoucích účinků, které zahrnují mimo jiné systémovou hypotenzi, plicní hypertenzi, poškození jaterní a ledvinové tkáně a anafylaktickou reakci 1,7.

. V důsledku toho je třeba vždy, když se klinicky zvažuje použití protamin sulfátu, pečlivě zvážit, zda by použití přípravku nemohlo snížit bezpečnost zákroku nebo zhoršit zotavení pacienta po zákroku 1,2,7.

Nehledě na to se protamin sulfát i nadále používá v současné době vzhledem k jeho skutečné účinnosti při zvrácení účinků heparinu. Přestože současné aktuální přehledy a studie pokračují v hledání nových terapeutických alternativ k protamin sulfátu, většina náhrad má podobné a nepřijatelné nežádoucí účinky 1,2. Z několika málo látek, které lze považovat za potenciálně úspěšné alternativy – včetně idarucizumabu pro reverzi dabigatranu – jsou jejich pořizovací náklady a potenciální rozsah při reverzi všech parenterálních antikoagulancií někdy považovány za vysoké, resp. omezené 1,2.

Typ Biotechnologické skupiny Schválená biologická klasifikace Terapie na bázi proteinů
Krevní faktory Protein Chemický vzorec Není k dispozici Průměrná hmotnost proteinu Není k dispozici Sekvence Není k dispozici Synonyma

• Protamin sulfát

Farmakologie

Indikace

Protamin sulfát je indikován k potlačení nebo zvrácení antikoagulačního účinku heparinu podle potřeby 9,10,7,8. Takové zvrácení může být například často vyžadováno před chirurgickým zákrokem; po hemodialýze ledvin; po operaci otevřeného srdce; vždy, když dojde k nadměrnému krvácení v důsledku užívání heparinu; a/nebo k léčbě předávkování heparinem, kromě jiných podobných nebo souvisejících okolností 9,10,7,8.

Související stavy

• Předávkování heparinem

Kontraindikace & Upozornění na černém rámečku

Farmakodynamika

Když není v komplexu s heparinem, protamin sulfát sám o sobě vykazuje slabý antikoagulační účinek a také zjevně prodlužuje euglykemickou fázi lidského organismu, pokud se používá jako pomocná látka v některých injekčních inzulinových přípravcích10. Některé studie na zvířatech navíc naznačují, že dlouhodobé perorální podávání protamin sulfátu může příznivě snižovat koncentrace lipidů v séru, pravděpodobně posílením účinku enzymů karnitin palmitoyltransferázy-2 a acyl-CoA oxidázy 10 . Související studie také ukázaly, že protamin sulfát může být schopen snížit střevní absorpci tuků a může mít určité antibakteriální účinky 10.

Studie také zjistily, že protamin sulfát vyvolává účinky na srážecí faktory lidský faktor Xa a lidský antitrombin (AT) 10.

. Konkrétně bylo prokázáno, že protamin sulfát je schopen transformovat a degradovat faktor Xa na neaktivní části, transformovat komplexy Xa-AT, podporovat trávicí degradaci primárních komplexů Xa-AT na terciární komplexy a nakonec podporuje snížení celkového složení komplexu prostřednictvím hydrolýzy částí faktoru Xa10.

Mechanismus účinku

Obvykle se má za to, že protamin sulfát je při podávání jako antidotum heparinu poměrně silně bazický protein, který se následně váže se silně kyselým heparinem za vzniku stabilního a neaktivního komplexu (soli) 9,10,7,8. V případě, že je protamin sulfát podáván jako antidotum heparinu, je jeho účinek poměrně silný. Tento neaktivní komplex mezi protamin sulfátem a heparinem neutralizuje antikoagulační účinek jak solitárního protaminu, tak heparinu 9,10,7,8. Tímto způsobem se protamin sulfát používá jako účinné antidotum ke zvrácení aktivity heparinu a je užitečný při léčbě krvácení v důsledku závažného předávkování heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem 9,10,7,8. Kromě toho se protamin sulfát také často používá stejným způsobem k neutralizaci účinku heparinu podávaného před chirurgickým zákrokem a během výkonů mimotělního oběhu, jako jsou výkony prováděné při hemodialýze nebo kardiochirurgických operacích 9,10,7,8.

Absorpce

Všeobecně, na základě údajů získaných z protamin sulfátu podávaného zdravým lidem je AUC prokázaná během počáteční infuze konkávní 10. Koncentrace protaminu byly nižší než mez detekce po dvaceti minutách nebo méně, ačkoli byl zaznamenán nástup účinku během třiceti až šedesáti sekund po intravenózním podání 9,10,7,8. Obecně je však doloženo, že k neutralizaci heparinu dochází do pěti minut po intravenózním podání protamin sulfátu 9,7,8. V případě, že je protamin sulfát podáván intravenózně, dochází k jeho neutralizaci.

Dále se zdá, že údaje o koncentraci protaminu v závislosti na čase se podstatně liší mezi muži a ženami, kdy dávkování protamin sulfátu přizpůsobené hmotnosti skončilo u žen ve srovnání s muži významně sníženou AUC a podstatně větší plazmatickou clearance a distribučním objemem v ustáleném stavu10.

Distribuční objem

Ve studijní skupině dvaceti šesti pacientů ve věku 26 až 80 let, kteří podstoupili srdeční operaci s kardiopulmonálním bypassem, byl zaznamenán distribuční objem podaného protamin sulfátu 5,4 l (s rozmezím 0.82 až 34L) 3.

Vazba na bílkoviny

Údaje o vazbě protamin sulfátu na bílkoviny nejsou snadno dostupné.

Metabolismus

Metabolický osud neaktivního komplexu heparinu a protaminu nebyl dosud oficiálně objasněn 9,10,7,8. Nicméně vzhledem k tomu, že protamin sulfát je sám o sobě objektivně směsí peptidových sulfátů základních bílkovin připravených ze spermií nebo jiker příslušných druhů ryb (typicky z čeledí Clupeidae nebo Salmonidae), lze předpokládat, že v metabolismu protamin sulfátu může hrát roli zapojení katalýzy základních bílkovin za účasti endogenních peptidáz 10. Kromě toho, protože protamin sulfát specificky ruší antikoagulační aktivitu heparinu tím, že se s ním komplexuje, bylo také navrženo, že komplex heparin-protamin může být pravděpodobně částečně metabolizován lytickým enzymem fibrinolysinem – což je proces, při kterém by se uvolnil i heparin 9,7,8 .

Cesta eliminace

Údaje z omezených studií týkajících se eliminace protamin sulfátu z lidského organismu určily, že vylučování protaminu probíhá převážně ledvinami 4.

Poločas

Poločas eliminace protamin sulfátu u zdravých individuálních dobrovolníků bez heparinu v těle byl stanoven na přibližně medián 7,4 minuty (z rozmezí 5,9-9,3 minuty) 3.

. U chirurgických pacientů podstupujících srdeční operaci s kardiopulmonálním bypassem s použitím/přítomností heparinu v těle byl zaznamenán poločas rozpadu s mediánem 4,5 minuty (z rozmezí 1,9-18 minut) 3. Clearance

Ve studijní skupině dvaceti šesti pacientů ve věku od 26 do 80 let, kteří podstupovali srdeční operaci s kardiopulmonálním bypassem, byla zaznamenána clearance podaného protamin sulfátu 1.

.4 l/min (s rozmezím 0,61 až 3,8 l/min) 3. Nežádoucí účinky

Toxicita

Podávání protamin sulfátu intravenózně by mohlo vést k závažnému poklesu krevního tlaku, dyspnoe, bradykardii, plicní hypertenzi a anafylaxi 9,10,7,8. Byla rovněž hlášena systémová hypertenze, nevolnost, zvracení a malátnost 9,10,7,8. Předávkování tímto přípravkem může teoreticky vyústit v krvácení 9,10,7,8.

Všechny možné karcinogenity, mutagenity, účinky na těhotenství, účinky na novorozence, na děti, starší jedince a několik dalších rizikových skupin nicméně ukázaly, že v literatuře není citována žádná toxikologie na zvířatech, která by naznačovala, že by některý z těchto rizikových faktorů mohl být přítomen u protamin sulfátu 10.

Zasažené organismy

• Člověk a jiní savci

Cesty nejsou k dispozici Farmakogenomické účinky/ADR nejsou k dispozici

Interakce

Lékové interakce

Není k dispozici Interakce s potravinami Není k dispozici

Produkty

Aktivní látky

Značkové přípravky na předpis

Název	Dávkování	Síla	Cesta	Laborátor	Marketing Start	Marketing End	Region	Obrázek
Protamine Sulfate Inj 10mg/ml USP	Tekutý		Intravenózní	Lyphomed, Division Of Fujisawa Canada Inc.	1989-12-31	1996-09-10	Kanada
Protamine Sulfate Injection USP	Tekutý		Intravenózní	Omega Laboratories Ltd	2000-01-26	Neuplatňuje se	Kanada
Protamine Sulfate Injection USP	Roztok		Intravenózně	Sandoz Canada Incorporated	1998-03-03	Neuplatňuje se	Kanada
Injekce protamin sulfátu, USP	Roztok		Intravenózní	Fresenius Kabi	1989-12-31	Neuplatňuje se	Kanada

Generické přípravky na předpis

Název	Dávkování	Síla	Cesta	Labelář	Začátek uvádění na trh	Konec uvádění na trh	Region	Obrázek
Protamin sulfát	Injekce, roztok	10 mg/1ml	Intravenózní	HF Acquisition Co LLC, DBA HealthFirst	2019-10-13	Neuplatňuje se	US
Protamin sulfát	Injekce, roztok	10 mg/1ml	Intravenózní	Fresenius Kabi USA, LLC	2000-10-18	Neuplatňuje se	USA
Protamin sulfát	Injekce, roztok	10 mg/1ml	Intravenózní	Cardinal Health	2000-10-18	2016-03-31	USA

Kategorie

Kategorie léčiv Chemická taxonomiePoskytl Classyfire Popis Není k dispozici Říše Organické sloučeniny Nadtřída Organické kyseliny Třída Karboxylové kyseliny a jejich deriváty Podtřída Aminokyseliny, Peptidy a analogy Přímý rodič Peptidy Alternativní rodiče Nejsou k dispozici Substituenty Nejsou k dispozici Molekulový rámec Nejsou k dispozici Externí deskriptory Nejsou k dispozici

Chemické identifikátory

UNII 0DE9724IHC Číslo CAS 9009-65-8 Obecné odkazy

1. Sokolowska E, Kalaska B, Miklosz J, Mogielnicki A: Toxikologie reverze heparinu protaminem: minulost, současnost a budoucnost. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016 Aug;12(8):897-909. doi: 10.1080/17425255.2016.1194395. Epub 2016 Jun 6.
2. Bromfield SM, Wilde E, Smith DK: Heparin sensing and binding – taking supramolecular chemistry towards clinical applications. Chem Soc Rev. 2013 Dec 7;42(23):9184-95. doi: 10.1039/c3cs60278h. Epub 2013 Sep 10.
3. Butterworth J, Lin YA, Prielipp RC, Bennett J, Hammon JW, James RL: Rapid disappearance of protamine in adults undergoing cardiac operation with cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 2002 Nov;74(5):1589-95.
4. DeLucia A 3rd, Wakefield TW, Kadell AM, Wrobleski SK, VanDort M, Stanley JC: Tkáňová distribuce, cirkulační poločas a vylučování intravenózně podaného protamin sulfátu. ASAIO J. 1993 Jul-Sep;39(3):M715-8.
5. Informace o přípravku
6. Informace o přípravku
7. Dailymed: Monografie protamin sulfátu
8. Prosulf (protamin sulfát) 10 mg/ml injekční roztok
9. Injekční roztok protamin sulfátu, USP Informace o přípravku
10. UKPAR MHRA Prosulf (protamine sulfate) 10mg/ml injekční roztok Hodnocení

Externí odkazy KEGG Drug D02224 PubChem Substance 347910415 RxNav 8825 Wikipedia Protamine_sulfate AHFS Codes

• 20:28.08 – Antiheparinové přípravky

Klinické studie

Klinické studie

Farmaceutická ekonomika

Výrobci

Balení

Lékové formy

Ceny Nejsou k dispozici Patenty Nejsou k dispozici

Vlastnosti

Stav Pevná látka Experimentální vlastnosti Nejsou k dispozici

×

Zlepšete výsledky léčby pacientů

Vytvořte účinné nástroje pro podporu rozhodování pomocí nejkomplexnějšího lékopisu v oboru.kontrolou lékových interakcí.

Dozvědět se více

Léčivo vytvořeno 30. září 2015 18:50 / Aktualizováno 23. března 2021 14:29

.