Proteinurie (bílkovina v moči) u dětí – příznaky a léčba

Obrázek : „Nádoba na moč“ od
frolicsomepl. Licence: CC0 Creative Commons

Definice proteinurie u dětí

Proteinurii lze definovat jako vylučování bílkovin močí v množství > 100 mg/m2/den nebo > 4 mg/m2/hod. Další definice jsou uvedeny v následující tabulce.

Těžká proteinurie je označena, když je vylučování bílkovin více než 2-3 g/den s bílkovinou:Poměr kreatininu se pohybuje v rozmezí 200-300. Nízká proteinurie se vyskytuje, když hladina bílkovin v moči klesne na < 1 g/den nebo poměr bílkovin:kreatinin je < 100.

Orthostatická proteinurie je benigní stav a není onemocněním ledvin. Je to stav charakterizovaný hladinou bílkoviny v moči > 1000 mg ve 24hodinovém sběru moči.

Epidemiologie proteinurie u dětí

Ačkoli 10 % dětí může vykazovat proteinurii v jednorázovém vzorku moči, pouze 0,1 % dětí má trvalou nebo patologickou proteinurii. Prevalence proteinurie vrcholí v období dospívání. Přibližně 60 % dětí a 3-5 % dospívajících s perzistující proteinurií má ortostatickou proteinurii.

Etiologie proteinurie u dětí

Benigní proteinurii lze klasifikovat následovně:

• Přechodná proteinurie, která se projevuje při horečce, fyzické námaze, dehydrataci, stresu, záchvatu, působení hroudy nebo srdečním selhání
• Ortostatická (posturální) proteinurie

Glomerulární proteinurie se může vyskytnout u následujících stavů:

• Minimální změny (idiopatický) nefrotický syndrom
• Fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS)
• Mezangiální proliferativní glomerulonefritida

.

• Membranózní nefropatie
• Membranoproliferativní glomerulonefritida
• IgA nefropatie
• Akutní postinfekční glomerulonefritida
• Henoch-Schönleinova purpura (HSP)
• Hemolytická-uremický syndrom (HUS)
• Lupusová nefritida
• Diabetická nefropatie
• Sickle cell nefropatie
• Amyloidóza
• Alportův syndrom
• Bakteriální endokarditida
• Bakteriální endokarditida
• Hypertenzní nefroskleróza

Tubulární proteinurie

Akutní tubulární nekróza (ATN) je nejčastější příčinou tubulární proteinurie a může vzniknout v důsledku hypovolemického šoku. ATN může být také způsobena léky, jako jsou NSAID, aminoglykosidy, amfotericin a lithium. Tubulární proteinurie se vyskytuje také u následujících stavů:

• Tubulointersticiální nefritida
• Fanconiho syndrom (cystinóza, galaktosemie, Wilsonova choroba, Loweův syndrom)
• X-vázaná recesivní nefrolitiáza (Dentova choroba)
• Dysplazie ledvin a polycystické onemocnění ledvin
• Refluxní nefropatie
• Pyelonefritida
• Mitochondriální poruchy
• Těžká-otravy kovy

Přeplněná proteinurie se vyskytuje u následujících stavů:

• Myoglobinurie při rabdomyolýze
• Imunoglobuliny při mnohočetném myelomu (časté u dospělých)

Patofyziologie proteinurie u dětí

U dětí, je vylučování bílkovin močí do 100 mg/m2/den nebo 150 mg/den považováno za normální, zatímco u novorozenců může být vylučování bílkovin až 300 mg/m2/den. Mezi normálně vylučované močové bílkoviny patří Tamm-Horsfallův protein (uromodulin, ~50 %), albumin (~40 %) a nízkomolekulární (LMW) bílkoviny (~10 % ) včetně β2-mikroglobulinu a aminokyselin.

Běžně bílkoviny s molekulovou hmotností < 25 000 Da nemohou procházet glomerulární bazální membránou (GBM). Protože GBM je díky přítomnosti heparan sulfátových proteoglykanů negativně nabitá, odpuzuje aniontové proteiny, jako je albumin. Většina LMW proteinů, které projdou glomerulární filtrací, je reabsorbována proximálním tubulem. Proteinurie vzniká při narušení některého z těchto mechanismů.

Proteinurie může způsobit poškození glomerulárního epitelu, což vede k úbytku podocytů a produkci chemokinů a cytokinů, které mohou vyvolat zánětlivou reakci. Albumin je filtrován v proximálních tubulech, které mohou zpracovat až 250 g albuminu/den, proto jakékoli narušení tohoto procesu může vést k nefrotickému syndromu.

Glomerulární proteinurie vzniká v důsledku zvýšené propustnosti glomerulů, zatímco tubulární proteinurie vzniká v důsledku snížené reabsorpce LMW proteinů ledvinnými tubuly. Glomerulární proteinurie se skládá převážně z albuminu a může vést k proteinurii vysokého stupně, zatímco tubulární proteinurie zahrnuje LMW proteiny a obvykle vede k proteinurii nízkého stupně (UPr/UCr < 1,0).

Přetoková proteinurie vzniká tam, kde bílkoviny nemohou být účinně reabsorbovány proximálním tubulem v důsledku nadprodukce bílkovin.

Děti s přechodnou proteinurií nemají základní onemocnění ledvinného parenchymu. Možným vysvětlením přechodné proteinurie je hemodynamická změna glomerulárního průtoku krve způsobující zvýšenou difuzi proteinů v moči.

Možné mechanismy, které vysvětlují ortostatickou proteinurii, zahrnují hemodynamické změny ledvin spojené se změnou postury, částečnou okluzi renální žíly, zvýšenou propustnost glomerulární kapilární stěny a roli cirkulujících imunitních komplexů. U renálních onemocnění s přetrvávající proteinurií může být samotná proteinurie zodpovědná za poškození renálních tubulárních buněk a vést k fibróze a skleróze, pravděpodobně prostřednictvím tvorby reaktivních forem kyslíku.

Příznaky proteinurie u dětí

Proteinurie je většinou asymptomatická a lze ji zjistit při běžném vyšetření moči nebo diagnostickém vyšetření. Přechodná proteinurie je doprovázena horečkou a dehydratací,. Může se objevit po stresu nebo srdečním selhání nebo po cvičení, záchvatu nebo vystavení chladnému počasí. Dipstick test ukazuje proteinurii 2+ nebo nižší, která odezní po odeznění příčinného stavu. Někdy může proteinurie vyvolaná cvičením trvat až 48 hodin po cvičení.

Obrázek : „Going to the Hospital with Scott“ by Marc van der Chijs. Licence: CC BY-ND 2.0

Při ortostatické proteinurii dochází ke zvýšenému vylučování bílkovin (až 1000 mg/den) ve vzpřímené poloze, zatímco v poloze vleže je vylučování bílkovin normální. U dítěte se nevyskytuje hypertenze, edém, hematurie, hypoalbuminemie ani renální dysfunkce. Tento stav se vyskytuje u vysokých a štíhlých mladých dospělých < ve věku 30 let. Děti s izolovanou proteinurií jsou jinak zdravé a asymptomatické s normálním krevním tlakem a funkčními parametry. Proteinurie je obvykle < 2 g/den.

Pokud se proteinurie vyskytuje v důsledku specifického onemocnění, jsou u dítěte přítomny příznaky tohoto onemocnění. Nefrotický syndrom je charakterizován proteinurií nefrotického rozsahu, hypoalbuminémií, hyperlipidémií a otoky.

Dítě se může prezentovat následujícími příznaky:

• Periorbitální nebo pedální edém
• Ascites
• Anasarka nebo bolesti břicha
• Hematurie nebo hypertenze
• Pěnivá moč

Pacienti se systémovým onemocněním ledvin mají obvykle kromě proteinurie také hematurii nebo hypertenzi. Pacienti s postinfekční glomerulonefritidou mají obvykle v anamnéze faryngitidu nebo impetigo 2-4 týdny předtím, než se u nich objeví akutní epizoda nefrotického syndromu, hematurie, proteinurie, hypertenze nebo akutní selhání ledvin.

IgA nefropatie (Henoch-Schönleinova purpura nebo HSP) je charakterizována epizodami makroskopické hematurie, proteinurie, bolesti břicha nebo boku a horečky během 72 hodin po respirační infekci. Kromě toho jsou pozorovány purpurové léze, zejména nad hýžděmi a dolními končetinami, a stav je doprovázen bolestmi břicha, otoky a artralgiemi. U dětí s HUS se mohou vyskytovat krvavé průjmy, zvracení, bolesti břicha, anémie a selhání ledvin.

Děti s intersticiální nefritidou mohou mít v anamnéze nedávnou expozici antibiotikům nebo jiným lékům a mohou mít alergické příznaky, jako je kožní vyrážka.

Diagnostika proteinurie u dětí

Zlatým standardem pro kvantifikaci bílkovin v moči je sběr 24hodinové moči; tento sběr je však u dětí často nepraktický nebo není možný. Hladina bílkovin ve 24hodinové moči > 100-150 mg/m2/den obvykle svědčí o proteinurii, ačkoli předčasně narozené děti a novorozenci mohou běžně vykazovat vyšší hladiny vylučovaných bílkovin. Hladina bílkovin v moči > 1000-2000 mg/den se u dětí obvykle považuje za patologickou, s výjimkou dětí s ortostatickou proteinurií.

Vylučování bílkovin močí ≤ 4 mg/m2/h se považuje za normální, 4-40 mg/m2/h se považuje za proteinurii a > 40 mg/m2/h se považuje za proteinurii nefrotického rozsahu.

K diagnostice proteinurie se široce používá poměr bílkovin v moči a kreatininu (UPr/UCr). UPr/UCr > 0,5 (u dětí ve věku < 2 roky) nebo UPr/UCr > 0,2 (u dětí ve věku > 2 roky) svědčí pro proteinurii. U dětí ve věku < 6 měsíců se však poměr do 0,8 často považuje za normální, zatímco poměr > 2,0 naznačuje proteinurii nefrotického rozsahu (vysoká výtěžnost).

Pro stanovení UPr/UCr se obvykle upřednostňuje čerstvě vyprázdněný vzorek FMU, i když je přijatelný i náhodný vzorek. Vzhledem k tomu, že poměr závisí na hladině kreatininu v moči, může být poměr UPr/UCr zvýšen u stavů s nízkým vylučováním kreatininu, jako je těžká malnutrice nebo u dětí s nízkou svalovou hmotou. U stavů charakterizovaných nízkou glomerulární filtrací (GFR) je interpretace tohoto poměru obtížná.

Močový dipstick test se nejčastěji používá pro předběžné zjištění bílkovin v moči. Proužek s činidlem se zpracuje během 60 sekund po ponoření do čerstvě vymočené moči. Tetrabromofor, chromatofor napuštěný na proužek, mění barvu v závislosti na koncentraci bílkovin v moči. Metoda dipstick je nejcitlivější na albumin a méně citlivá na ostatní bílkoviny.

Test dipstick je semikvantitativní metoda a lze ji interpretovat následujícím způsobem:

nepravda-pozitivní výsledky se mohou vyskytnout v důsledku alkalické moči (pH > 7.0), vysoce koncentrované moči, delšímu ponoření měrky do vzorku moči, pyurii, makroskopické hematurii, přítomnosti antiseptických látek (peroxid vodíku, chlorhexidin, benzalkonium chlorid) ve vymočeném vzorku a léčbě fenazopyridiny. Příčinou falešně negativních výsledků je velmi zředěná moč (specifická hmotnost < 1,005) nebo když převažující bílkovinou v moči není albumin.

Pokud je specifická hmotnost vzorku moči < 1,010, hodnoty ≥ stopové proteinurie na měrce by měly být považovány za klinicky významné, zatímco pokud je specifická hmotnost > 1.015, měly by být výsledky na dipsticku odpovídající ≥ 1+ proteinurii považovány za klinicky významné.

Turbidometrické vyšetření kyselinou sulfosalicylovou (SSA) se při kvalitativním stanovení proteinurie často nepoužívá; touto technikou však lze v moči detekovat albumin, imunoglobuliny a Bence-Jonesovy proteiny. Vzhledem k tomu, že okyselení moči způsobuje precipitaci močových bílkovin, vzniká po přidání činidla SSA (tři díly) k čerstvě vymočenému vzorku moči (jeden díl) zákal. Stupeň zákalu koreluje s množstvím bílkovin v moči, které lze porovnat s referenční stupnicí a určit tak koncentraci bílkovin ve vzorku.

Elektroforéza bílkovin v moči je užitečná pro identifikaci jiných bílkovin než albuminu, například β2-mikroglobulinu, retinol-vázajícího proteinu, α-globulinů a monoklonálních bílkovin. Imunofixační elektroforéza moči je užitečná v případě nadprodukce imunoglobulinů, jako je tomu u některých malignit.

Detekce mikroalbuminurie u dětí s diabetes mellitus je důležitá, protože je prediktorem diabetické nefropatie a kardiovaskulární morbidity. Poměr mikroalbumin:kreatinin v moči (MA:Cr) < 20-30 mg/g je považován za normální. Vylučování albuminu močí 20-200 μg/min/1,73 m2 nebo MA:Cr 30-300 mg/g naznačuje mikroalbuminurii, zatímco MA:Cr > 200 μg/min/1,73 m2 svědčí pro otevřenou proteinurii.

Mikroskopické vyšetření moči je užitečné pro diagnostiku základního onemocnění. Přítomnost dysmorfních červených krvinek (RBC) naznačuje glomerulární onemocnění a přítomnost odlitků RBC naznačuje glomerulonefritidu nebo vaskulitidu.

Přítomnost bílých krvinek (WBC) a odlitků WBC v moči naznačuje infekční etiologii, exsudativní glomerulonefritidu nebo intersticiální nefritidu. Tukové odlitky nebo oválná tuková tělíska mohou být přítomny u nefrotického syndromu nebo lupusové nefritidy, zatímco granulární odlitky jsou pozorovány u chronického onemocnění ledvin. Přítomnost eozinofilů v moči silně svědčí pro intersticiální nefritidu.

Urgografie ledvin je indikována v případě glomerulárního onemocnění k přezkoumání velikosti a echogenity ledvin.

Radiografie hrudníku může být indikována při podezření na postižení srdce a hrudníku; v případě potřeby se navrhuje vyšetření počítačovou tomografií (CT).

Symptomy Fanconiho syndromu jsou následující:

• Přítomnost glykosurie
• Fosfaturie
• Aminoacidurie
• Bikarbonátový úbytek

Úvodní vyšetření asymptomatického dítěte s přetrvávající proteinurií by mělo zahrnovat odběr FMU na vyšetření moči a stanovení UPr/UCr. Dipstick negativní nebo stopová proteinurie a UPr/UCr < 0,2 ve vzorku FMU po dobu tří po sobě následujících dnů potvrzuje diagnózu ortostatické proteinurie. Pro odběr FMU musí být zajištěno vyprázdnění močového měchýře před spaním; moč musí být odebrána ihned po probuzení následující ráno.

Děti s přechodnou nebo potvrzenou ortostatickou proteinurií nevyžadují žádné další diagnostické vyšetření.

U dětí s přetrvávající proteinurií je k diagnostice základního onemocnění nutné další laboratorní vyšetření. Patří sem kompletní krevní obraz (CBC) a funkční vyšetření ledvin a stanovení sérových elektrolytů, sérového albuminu a sérových hladin komplementu (C3, C4). Další testy zahrnují stanovení streptokokových markerů (titrů antistreptolyzinu O a anti-DNAázy B), sérových hladin antinukleárních protilátek (ANA) a sérových hladin cholesterolu, jakož i rentgenový snímek hrudníku (ke zjištění známek objemového přetížení) a ultrazvuk ledvin (k diagnostice strukturálních abnormalit ledvin).

Indikace pro odeslání k dětskému nefrologovi zahrnují následující:

• Přetrvávající ne-ortostatická proteinurie
• Normální nález v moči
• Hypertenze nebo otoky
• Systémové projevy
• Normální funkce ledvin nebo hladiny elektrolytů v séru
• .
• Anormální zobrazovací vyšetření
• Rodinná anamnéza onemocnění ledvin

Možné indikace k perkutánní biopsii ledvin zahrnují přetrvávající mikroskopickou nebo makroskopickou hematurii, hypertenze, zvýšený sérový kreatinin, hypokomplementémie nebo rodinná anamnéza chronického nebo konečného stadia onemocnění ledvin. Biopsie ledviny se zvažuje také v případě podezření na ANCA (antineutrofilní cytoplazmatické protilátky) vaskulitidu.

Diferenciální diagnostika proteinurie u dětí

Terapie proteinurie u dětí

Přechodná a ortostatická proteinurie nevyžaduje žádnou specifickou léčbu. U dětí s ortostatickou proteinurií se doporučuje dlouhodobé pravidelné sledování (každých 6-12 měsíců) FMU a krevního tlaku.

U dětí s izolovanou proteinurií se doporučuje počáteční a důkladné diagnostické vyšetření, pravidelné sledování FMU a krevního tlaku a odeslání k dětskému nefrologovi. Měly by být zváženy strategie snižující proteinurii.

Léčba přetrvávající proteinurie se soustředí na léčbu základního onemocnění a farmakologickou léčbu ke snížení proteinurie.

Inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE) a blokátory receptorů pro angiotenzin (ARB) mohou snížit proteinurii. Inhibitory ACE jsou užitečné jako primární nebo doplňková léčba u pacientů s proteinurií vysokého stupně nebo nefrotického rozsahu. Tyto léky se často nasazují u dětí s diabetes mellitus při výskytu mikroalbuminurie. Jejich další výhodou je snížení krevního tlaku u pacientů s hypertenzí v důsledku vazodilatace.

ARB mají podobné účinky, ale vzhledem k nedostatku dostatečných důkazů u dětské populace se častěji používají u dospívajících. Kombinace inhibitorů ACE a ARB může mít další výhody.
Pacienti s přetížením tekutinami mohou být léčeni pomocí diuretik. Antagonisté kalciových kanálů pomáhají při snižování proteinurie.

Progrese a prognóza proteinurie u dětí

Přechodná proteinurie je benigní stav, který odezní po léčbě přidružených faktorů nebo stavů. Ortostatická proteinurie je rovněž benigní stav bez dlouhodobých následků, nicméně ve vzácných případech může dojít k progresi do glomerulosklerózy.

Dlouhodobá prognóza u dětí s izolovanou proteinurií je dobrá, nicméně ~20 % z nich může být během následujících 10 let ohroženo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů s nefrotickým syndromem a proteinurií se doporučuje omezení příjmu sodíku a bílkovin.

.