Lithium je vysoce ceněno pro léčbu mánie a deprese. Rezistence se může vyskytnout na jednu z jeho dvou hlavních indikací: jednak pro léčbu akutních manických epizod, jednak pro prevenci relapsu buď bipolární afektivní poruchy (maniodeprese), nebo unipolární afektivní poruchy (rekurentní deprese).
Pro léčbu manických epizod patří mezi alternativní možnosti neuroleptika, karbamazepin, elektrokonvulzivní terapie (ECT) a valproát sodný. Neuroleptika jsou účinná, ale mohou precipitovat depresi. Karbamazepin je účinný buď samostatně, nebo jako doplněk k lithiu. ECT je působivě účinná léčba mánie. Valproát se zdá být účinný, ale je žádoucí provést další studie.
Alternativy k lithiu v prevenci relapsu recidivujících afektivních poruch zahrnují antidepresiva, karbamazepin a EKT. Pro prevenci relapsů bipolární afektivní poruchy mají antidepresiva tu nevýhodu, že zvyšují frekvenci manických epizod. U unipolární poruchy jsou platnou alternativou k lithiu, ale s některými nevýhodami. Karbamazepin je účinný v profylaxi bipolární afektivní poruchy a měl by být zvažován zejména u pacientů s rychlým cyklováním nebo u pacientů s psychotickými rysy.
O ECT a valproátu jako profylaktických látkách jsou k dispozici pouze otevřené studie. Předběžné práce byly provedeny s verapamilem, flupenthixolem, klonazepamem, methylenovou modří, klorgylinem, klonidinem, tryptofanem a 5-hydroxy tryptaminem.
