Struktura placenty, funkce a přenos léčiv

• Placenta je rozhraní mezi matkou a plodem.

• Funkce placenty zahrnují výměnu plynů, metabolický přenos, sekreci hormonů a ochranu plodu.

• Přenos živin a léčiv přes placentu probíhá pasivní difuzí, usnadněnou difuzí, aktivním transportem a pinocytózou.

• Přenos léčiv placentou závisí na fyzikálních vlastnostech placentární membrány a na farmakologických vlastnostech léčiva.

• Téměř všechna anestetika procházejí placentou snadno, s výjimkou nervosvalových blokátorů.

Průtok krve dělohou matky v termínu porodu je ∼600 ml min-1 , z čehož 80 % prochází placentou. V uteroplacentární cirkulaci neexistuje autoregulace, a proto je průtok přímo závislý na středním děložním perfuzním tlaku a nepřímo závislý na děložní cévní rezistenci. Průtok krve v uteroplacentárním oběhu může být následně snížen hypotenzí matky a zvýšeným děložním tlakem během děložních kontrakcí. Protože uteroplacentární tepny obsahují α-adrenergní receptory, může sympatická stimulace (např. vazopresory) vést k vazokonstrikci děložních tepen.2

Funkce placenty

Výměna plynů

Plíce plodu se během pobytu v děloze neúčastní výměny plynů, takže placenta je plně zodpovědná za přenos kyslíku a oxidu uhličitého do vyvíjejícího se plodu a z něj.

Kyslík

Kyslík je malá molekula, která snadno prochází placentou pasivní difuzí. Přenos kyslíku závisí především na gradientu parciálního tlaku kyslíku mezi krví matky v intervilózním prostoru a krví plodu v pupečníkových tepnách (∼4 kPa).

Přenos kyslíku k plodu je zesílen Bohrovým efektem. Na materno-fetálním rozhraní mateřská krev přijímá oxid uhličitý a stává se kyselejší. To způsobuje posun disociační křivky mateřského oxyhemoglobinu doprava, což zvýhodňuje uvolňování kyslíku k plodu. Krev plodu zároveň uvolňuje oxid uhličitý a stává se zásaditější. To vede k posunu disociační křivky plodu doleva, což podporuje příjem kyslíku plodem. Tento jev se nazývá „dvojitý Bohrův efekt“. Přenos kyslíku z matky na plod je rovněž zvýhodněn přítomností fetálního hemoglobinu, který posouvá disociační křivku fetálního oxyhemoglobinu dále doleva.3

Oxid uhličitý

Oxid uhličitý také snadno prochází placentou pasivní difuzí. Přenos z plodu do matky závisí především na gradientu parciálního tlaku oxidu uhličitého mezi krví plodu v pupečníkových tepnách a krví matky v intervilózním prostoru (∼1,8 kPa).

Přenos oxidu uhličitého z plodu do matky usnadňuje Haldaneův efekt (zvýšená schopnost deoxygenované krve přenášet oxid uhličitý ve srovnání s okysličenou krví). Protože mateřská krev uvolňuje kyslík (produkuje deoxyhemoglobin), je schopna přenášet více oxidu uhličitého ve formě bikarbonátu a karbaminohemoglobinu. Současně s tím, jak krev plodu přijímá kyslík za vzniku oxyhemoglobinu, má sníženou afinitu k oxidu uhličitému, a proto uvolňuje oxid uhličitý k matce. Kombinace těchto dvou dějů se nazývá „dvojitý Haldaneův efekt“.3

Metabolický přenos

Glukóza

Plod má velmi malou schopnost glukoneogeneze, takže mateřská glukóza tvoří jeho hlavní zdroj energie. Pasivní difuze glukózy přes placentu nestačí k uspokojení potřeb plodu, a proto je nutná facilitovaná difuze pomocí různých glukózových přenašečů.4,5

Aminokyseliny

Aminokyseliny pro syntézu proteinů plodu jsou přenášeny z matky na plod aktivním transportem. Existuje několik transportních proteinů specifických pro aniontové, kationtové a neutrální aminokyseliny. Mnoho z těchto proteinů přenáší aminokyseliny společně se sodíkem: transport sodíku po jeho koncentračním gradientu vtahuje aminokyseliny do buněk.4,5

Mastné kyseliny

Mastné kyseliny jsou důležité pro syntézu sloučenin zapojených do buněčné signalizace (např. prostaglandinů a leukotrienů) a pro tvorbu fosfolipidů plodu, biologických membrán a myelinu. Lipoproteinová lipáza, enzym, který štěpí lipoproteiny na volné mastné kyseliny, se nachází na povrchu mateřské placenty.4 Volné mastné kyseliny a glycerol se přenášejí z matky na plod především prostou difuzí, ale také pomocí proteinů vážících mastné kyseliny.4,5

Elektrolyty, vitaminy a voda

Sodné a chloridové ionty se přes placentu přenášejí hlavně pasivní difuzí, i když aktivní transport může mít svou roli. Vápníkové ionty, železo a vitaminy jsou přenášeny aktivním transportem zprostředkovaným nosiči. Voda se přesouvá prostou difuzí podle gradientů hydrostatického a osmotického tlaku. Některé proteiny vodních kanálů v trofoblastu mohou napomáhat jejímu průchodu.6

Endokrinní funkce

Placenta je endokrinní orgán, který produkuje řadu důležitých peptidových a steroidních hormonů.

Lidský choriový gonadotropin

Lidský choriový gonadotropin (HCG) je glykoproteinový hormon produkovaný v časném těhotenství syncytiotrofoblastem. Produkce vrcholí v ∼8. týdnu těhotenství. HCG stimuluje žluté tělísko k sekreci progesteronu, který je nutný k udržení životaschopnosti těhotenství.6 Detekce HCG v moči tvoří základ komerčních souprav pro testování těhotenství.

Lumský placentární laktogen

Lumský placentární laktogen (HPL) je rovněž produkován syncytiotrofoblastem. Snižuje citlivost matky na inzulín, což vede ke zvýšení hladiny glukózy v krvi matky. Stimuluje produkci plicního surfaktantu plodu a syntézu adrenokortikotropních hormonů a pomáhá podporovat vývoj mateřského prsu pro produkci mléka.6 HPL převádí matku z hlavního uživatele sacharidů na uživatele mastných kyselin, čímž šetří glukózu pro plod.

Varianta lidského růstového hormonu

Varianta lidského růstového hormonu je produkována syncytiotrofoblastem a ovlivňuje růst samotné placenty. Stimuluje také mateřskou glukoneogenezi a lipolýzu, čímž optimalizuje dostupnost živin pro vyvíjející se plod.6

Estrogeny a progesteron

Do konce osmého týdne těhotenství vylučuje žluté tělísko progesteron. Tuto úlohu postupně přebírá placenta a produkce progesteronu se zvyšuje až do doby těsně před porodem. Progesteron je důležitý při prevenci děložních kontrakcí a nástupu porodu. Estrogeny stimulují růst dělohy a vývoj mléčných žláz.

Imunologická funkce

Ačkoli většina proteinů je příliš velká na to, aby prošla placentární bariérou, mateřské IgG protilátky mohou přecházet z matky na plod pinocytózou a zajistit tak pasivní imunitu v prvních měsících života. Syncytiotrofoblast má receptory pro Fc fragmenty IgG; navázaný IgG je pak endocytózován do vezikuly a poté je exocytózou uvolněn do krve plodu.2 Tento přenos začíná v časném těhotenství a exponenciálně se zvyšuje ve třetím trimestru.7 Protilátky, které způsobují autoimunitní poruchy matky (např. myasthenia gravis), mohou také procházet placentou a ovlivňovat plod.2

Placentární přenos léčiv

Téměř všechna léčiva nakonec projdou placentou a dostanou se k plodu. V některých případech může být tento transplacentární přenos prospěšný a léky mohou být záměrně podávány matce za účelem léčby specifických onemocnění plodu. Matce mohou být například podávány steroidy na podporu dozrávání plic plodu a kardiologické léky na kontrolu arytmií plodu.

Transplacentární přestup léků však může mít i škodlivé účinky na plod, včetně teratogenity nebo poškození růstu a vývoje plodu. Největší riziko nežádoucích účinků léčiv na plod je pravděpodobně během organogeneze, která probíhá v prvním trimestru. Účinky léčiv na plod mohou být buď přímé, nebo mohou být zprostředkovány prostřednictvím změny uteroplacentárního krevního průtoku.

Rozlišují se tři typy přenosu léčiv přes placentu:8

• Kompletní přenos (léčiva typu 1): například thiopental

  • Léčiva vykazující tento typ přenosu rychle projdou placentou, přičemž farmakologicky významné koncentrace se vyrovnají v krvi matky a plodu.

• Překračující přenos (léky typu 2): například ketamin

  • Tyto léky procházejí placentou a dosahují vyšších koncentrací ve fetální krvi ve srovnání s mateřskou.

• Neúplný přenos (léky typu 3): například sukcinylcholin

  • Tyto léky nejsou schopny zcela projít placentou, což vede k vyšším koncentracím v krvi matky ve srovnání s krví plodu.

Mechanismy přenosu léčiv

Léčiva, která přecházejí z mateřské do fetální krve, musí být přenesena do intervilózního prostoru a projít přes syncytiotrofoblast, pojivovou tkáň plodu a endotel fetálních kapilár. Rychlost limitující bariérou pro placentární přenos léčiv je vrstva buněk syncytiotrofoblastu pokrývající klky. Faktory ovlivňující přenos léčiv přes placentu jsou uvedeny v tabulce 1.

Existují čtyři hlavní mechanismy přenosu léčiv přes placentu9 (obr. 1). 2).

Prostá difúze: např. midazolam a paracetamol

Většina léčiv (zejména léčiv typu 1) prochází placentou tímto mechanismem. Přenos probíhá buď transcelulárně přes vrstvu syncytiotrofoblastu, nebo paracelulárně přes vodní kanálky zabudované do membrány.10 Difuze nevyžaduje vstup energie, ale je závislá na koncentračním gradientu napříč placentou, přičemž léčivo pasivně přechází z oblastí s vysokou koncentrací do oblastí s nízkou koncentrací.

V normální placentě se plocha vilózního povrchu a průtok krve placentou s těhotenstvím zvětšují. Placentární membrány se také ztenčují a vrstva cytotrofoblastu téměř úplně mizí. Tyto změny zvyšují pasivní difúzi léčiv a živin k rostoucímu plodu. Infekční procesy postihující placentu mohou vést ke zvýšení tloušťky placentárních membrán, což sníží pasivní difuzi přes ně.

Difuzní konstanta, k, zahrnuje různé fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv. Mezi ně patří např:

• Molekulová hmotnost

  Léčiva s molekulovou hmotností <500 Da snadno difundují přes placentu. Většina léčiv používaných v anesteziologické praxi má molekulovou hmotnost <500 Da.

• Rozpustnost v lipidech

  Lipofilní molekuly snadno difundují přes lipidové membrány, mezi které placenta patří.

• Stupeň ionizace

  Přes placentární membránu prochází pouze neionizovaná frakce částečně ionizovaného léčiva. Stupeň ionizace léčiva závisí na jeho pKa a pH mateřské krve. Většina léčiv používaných v anesteziologické praxi je v krvi málo ionizovaná, a proto snadno difundují přes placentu. Výjimkou jsou nervosvalové blokátory, které jsou vysoce ionizované, a proto je jejich přestup zanedbatelný. Pokud se změní pH mateřské krve (např. při porodu), může dojít ke změnám ve stupni ionizace a přenosu léčiva.

• Vazba na bílkoviny

  Léčiva, která jsou vázána na bílkoviny, přes placentu nedifundují; buněčnými membránami může volně procházet pouze volná, nevázaná část léčiva. Vazba na bílkoviny je změněna u řady patologických stavů. Například nízká hladina sérového albuminu u preeklampsie bude mít za následek vyšší podíl nevázaného léčiva, a proto bude podporovat přenos léčiva přes placentu.

Ulehčená difuze: např. cefalosporiny a glukokortikoidy

Léčiva strukturně příbuzná endogenním sloučeninám jsou často transportována usnadněnou difuzí. Tento typ transportu vyžaduje nosnou látku v placentě, která usnadňuje přenos přes ni. Opět není nutný přívod energie, protože k přenosu léčiva dochází po koncentračním gradientu. Usnadněná difuze bude inhibována, pokud se molekuly přenašeče nasytí jak léčivem, tak endogenními substráty, které spolu soutěží o jejich využití.8

Aktivní transport: např. noradrenalin a dopamin

Aktivní transport využívá k přenosu látek proti koncentračnímu nebo elektrochemickému gradientu energii, obvykle ve formě ATP. Transport je zprostředkován přenašečem a je saturovatelný a dochází k soutěži mezi příbuznými molekulami. Aktivní přenašeče léčiv se nacházejí na mateřské i fetální straně placentární membrány a mohou přenášet léčiva z matky na plod a naopak.

V placentě byla identifikována celá řada aktivních transportérů, mezi něž patří p-glykoprotein (podílí se na přenosu léčiv včetně digoxinu, dexametazonu, cyklosporinu A a chemoterapeutik, jako je vinkristin a vinblastin) a proteiny multirezistence 1-3 (podílejí se na přenosu léčiv, jako je metotrexát a inhibitory HIV proteázy).8,11 Exprese a distribuce přenašečů léčiv v placentě se může lišit v závislosti na těhotenství.

Pinocytóza

Při pinocytóze se léčiva zcela obalí do invaginací membrány a poté se uvolňují na druhé straně buňky. O tomto způsobu přenosu a o lécích, které tímto mechanismem procházejí placentou, je známo velmi málo.

Placentární přenos anestetik

Indukční látky

Thiopental je nejčastěji používanou indukční látkou u rodiček. Jedná se o slabou kyselinu vysoce rozpustnou v lipidech, která je 61 % unionizována při plazmatickém pH a 75 % vázána na plazmatický albumin. Rychle prochází placentou a po porodu je novorozencem rychle odstraněn.12 Propofol je rovněž velmi dobře rozpustný v lipidech a je schopen snadno procházet placentou. Byl spojen s přechodnou depresí Apgarové skóre a neurobehaviorálními účinky u novorozence.

Inhalační látky

Těkavá anestetika snadno procházejí placentou, protože jsou dobře rozpustná v lipidech a mají nízkou molekulovou hmotnost. Prodloužený interval mezi dávkou a podáním má za následek větší přestup, a tedy i větší sedativní účinek na novorozence. Oxid dusný také rychle přechází přes placentu. U novorozenců vystavených oxidu dusnému bezprostředně před porodem může dojít k difuzní hypoxii, a proto může být nutný přídavek kyslíku.

Neuromuskulární blokátory

Neuromuskulární blokátory jsou velké, v tucích špatně rozpustné a vysoce ionizované molekuly. Placentou procházejí velmi pomalu a nepředstavují pro novorozence žádné významné klinické problémy.13

Opioidy

Všechny opioidy procházejí placentou ve významném množství. Meperidin se běžně používá během porodu. Je z 50 % vázán na plazmatické bílkoviny a snadno přechází přes placentu. K maximální absorpci tkáněmi plodu dochází 2-3 h po i.m. dávce podané matce, a to je doba, kdy s největší pravděpodobností dochází k respirační depresi novorozence. Škodlivé účinky mohou trvat 72 h nebo déle po porodu a přičítají se prodlouženému poločasu meperidinu i jeho metabolitu, normeperidinu, u novorozence.14 Morfin je hůře rozpustný v lipidech, ale vzhledem ke své slabé vazbě na bílkoviny snadno prochází placentou. Fentanyl je velmi dobře rozpustný v tucích a rychle přechází přes placentu. Remifentanil prochází placentou, ale je rychle metabolizován plodem a jeho použití pro porodní analgezii nebylo spojeno s nežádoucími účinky na novorozence.

Lokální anestetika

Aby mohla lokální anestetika podávaná epidurálně působit na plod, musí být před přestupem do placenty absorbována do systémového oběhu. Lokální anestetika jsou slabé báze a při fyziologickém pH mají relativně nízký stupeň ionizace. Bupivakain a ropivakain jsou dobře rozpustné v lipidech, ale mají vysoký stupeň vazby na bílkoviny. K určité systémové absorpci dochází prostřednictvím velkých epidurálních žilních plexů s následným přenosem přes placentu prostou difuzí. Lidokain je méně rozpustný v lipidech než bupivakain, ale má nižší stupeň vazby na proteiny, takže také projde placentou.

Lokální anestetika se mohou v plodu hromadit v důsledku „zachycení iontů“, pokud se plod stane acidotickým. K zachycení iontů dochází, když snížené pH v plodu způsobí zvýšený podíl ionizovaného léčiva, které pak není schopno projít placentou.3

Anticholinergní léčiva

Přenos anticholinergních léčiv přes placentu napodobuje přenos těchto léčiv přes hematoencefalickou bariéru. Glykopyrolát je kvartérní amonná sloučenina, která je plně ionizovaná, a proto se špatně přenáší přes placentu. Atropin je v lipidech rozpustný terciární amin, který vykazuje úplný přenos přes placentu.15

Neostigmin

Neostigmin je kvartérní amoniová sloučenina, ale je to malá molekula, která je schopna přecházet přes placentu rychleji než glykopyrolát.13 V několika případech, kdy byl neostigmin použit s glykopyrolátem ke zvrácení nedepolarizujícího nervosvalového bloku v těhotenství, byla hlášena hluboká bradykardie plodu.13,15 V důsledku toho může být pro celkovou anestezii v těhotenství, kde má dítě zůstat v děloze, vhodnější použít neostigmin s atropinem než s glykopyrolátem.

Benzodiazepiny

Benzodiazepiny jsou vysoce rozpustné v tucích a unionizované, a proto vykazují rychlou a úplnou difúzi přes placentu.

Vazoaktivní léky

Sympatomimetika jako efedrin a fenylefrin se běžně používají k léčbě hypotenze matky během regionální anestezie. Efedrin zvyšuje mateřský arteriální tlak především zvýšením srdečního výdeje prostřednictvím srdečních β-1 receptorů, s menším příspěvkem vazokonstrikce prostřednictvím stimulace α-1 receptorů. Na uteroplacentární průtok krve má minimální účinky. Snadno přechází přes placentu a bylo prokázáno, že je spojen se snížením umbilikálního arteriálního pH, pravděpodobně prostřednictvím stimulace zvýšení rychlosti metabolismu plodu. Fenylefrin zvyšuje mateřský arteriální tlak vazokonstrikcí prostřednictvím přímého účinku na α-1 receptory. Bylo prokázáno, že v kombinaci s rychlou infuzí krystaloidů bezprostředně po podání spinální anestezie zabraňuje hypotenzi matky, aniž by způsobil acidózu plodu.16

Shrnutí

Placenta je pozoruhodný orgán, který hraje zásadní roli při zajištění uspokojivého růstu a vývoje plodu. K lepšímu pochopení molekulárních mechanismů transplacentárního přenosu léčiv a způsobů, jakými mohou léčiva ovlivňovat zdraví a pohodu plodu, je zapotřebí dalšího výzkumu.

Deklarace zájmů

Není deklarována.