Systémová role vitaminu D v léčbě lupénky a metabolického syndromu

Abstrakt

Nový objev systémové role vitaminu D v modulaci imunitního systému, zejména dráhy pomocných T buněk typu 1 (Th1), odhaluje jeho potenciál pro léčbu zánětlivých onemocnění Th1. Nedávno bylo zjištěno, že lupénka je systémové onemocnění, v jehož centru stojí zánět a zapojení cytokinů dráhy Th1. U pacientů s psoriázou je zvýšený výskyt metabolického syndromu. Metabolický syndrom zahrnuje také prozánětlivý stav. Tento článek předkládá myšlenku možného využití perorálního vitaminu D k současné léčbě psoriázy a metabolického syndromu. Navrhujeme, aby se více klinických studií zabývalo využitím vitaminu D k léčbě psoriázy i metabolického syndromu díky jeho protizánětlivým účinkům. Při aplikaci na léčbu a prognózu psoriázy je cílem snížit riziko kardiovaskulárních onemocnění a snížit morbiditu a mortalitu onemocnění.

1. Úvod

Nedávný objev, že receptory vitaminu D se nacházejí ve většině tkání a buněk v těle, otevřel zcela novou oblast výzkumu. Vitamin D může hrát roli při snižování rizika mnoha chronických onemocnění, včetně autoimunitních chorob, infekčních onemocnění, kardiovaskulárních chorob a běžných druhů rakoviny, jako je rakovina tlustého střeva, prsu a prostaty. Konkrétně hraje roli v buněčné proliferaci, diferenciaci, apoptóze a angiogenezi . Bylo zjištěno, že vitamin D je imunitní regulační hormon s příznivými účinky na zánětlivá onemocnění, zprostředkovaná pomocnými T-lymfocyty typu 1 (Th1) , jako je cukrovka, lupénka, Crohnova choroba a roztroušená skleróza .

Psoriáza je běžné zánětlivé onemocnění zprostředkované Th1, charakterizované šupinatými plaky na kůži, které mohou být bolestivé a svědivé. Je také spojena s psoriatickou artritidou, Crohnovou chorobou, diabetem mellitem (2. typu), metabolickým syndromem, depresí a rakovinou . Postihuje 1-3 % celkové populace .

O přesných kritériích diagnózy a klasifikace metabolického syndromu se vedou spory, nicméně se uznává, že se skládá ze souhry metabolických abnormalit zahrnujících intoleranci glukózy, inzulinovou rezistenci, centrální obezitu, dyslipidemii a hypertenzi . Prevalence metabolického syndromu se v různých populacích a věkových skupinách značně liší a pohybuje se od 4 % do 46 % . Metabolický syndrom se významně zvyšuje u pacientů s psoriázou .

Tento článek se snaží poukázat na souvislost mezi psoriázou, metabolickým syndromem a vitaminem D. Kromě toho navrhuje hypotézu o možném využití perorálního systémového vitaminu D jako modality pro současnou léčbu psoriázy a metabolického syndromu.

2. Patofyziologie lupénky

Lupénka byla poprvé popsána jako onemocnění, které primárně postihuje proliferaci epidermálních keratinocytů a sekundární kožní zánětlivou infiltraci . V posledním desetiletí se ukázalo, že psoriáza je systémové imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění, na kterém se podílejí především buňky Th1. V psoriatických placích převažují cytokiny dráhy Th1 (interferon-, interleukin 2, interleukin 12 a TNF-). Všeobecně se uznává, že neznámý podnět aktivuje kožní dendritické antigen prezentující buňky. Tyto aktivované antigen prezentující buňky pak aktivují pomocné T-buňky, které vedou k následnému uvolnění kaskády zánětlivých cytokinů. Tato kaskáda vede k náboru a aktivaci dalších typů buněk, jako jsou endoteliální buňky a neutrofily, a k produkci chemokinů a růstových faktorů. To nakonec vede k proliferaci keratinocytů. Chronický zánětlivý stav pak zajišťuje a vede ke vzniku psoriatických kožních lézí . Nedávno bylo zjištěno, že v patogenezi psoriázy hrají důležitou roli pomocné T-lymfocyty (Th17) vylučující interleukin-17 . Interleukin-17 podporuje zánět tím, že indukuje expresi chemoatraktantů, které se vyskytují v psoriatických lézích. Buňky Th17 také vylučují interleukin 22, který se podílí na zpomalení diferenciace keratinocytů vedoucí k jejich proliferaci .

3. Patofyziologie metabolického syndromu

Přijímá se, že v centru metabolického syndromu je inzulinová rezistence a obezita. Volné mastné kyseliny (FFA) se uvolňují z hojné hmoty tukové tkáně. Účinky FFA na játra zahrnují produkci glukózy a triglyceridů a sekreci lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) . FFA inhibují inzulinem zprostředkovaný příjem glukózy, a vedou tak k inzulinové rezistenci. Zvýšená cirkulující glukóza a FFA zvyšují pankreatickou sekreci inzulínu, což vede k hyperinzulinemii, která pak může zvýšit aktivitu sympatického nervového systému a přispět k hypertenzi . Tuková tkáň obsahuje také buňky, jako jsou adipocyty a makrofágy odvozené od monocytů. Tyto buňky přispívají k prozánětlivému stavu mimo jiné sekrecí interleukinu-6 (IL-6) a TNF- . Tyto zánětlivé faktory vedou k další inzulínové rezistenci a lipolýze zásob triglyceridů v tukové tkáni a k dalšímu zvýšení cirkulujících FFA. Dochází také ke snížení produkce adiponektinu, což je protizánětlivý a inzulin senzitizující cytokin . Nejrozšířenější kritéria metabolického syndromu jsou podle National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. Definice definuje metabolický syndrom jako přítomnost nejméně tří z následujících znaků: abdominální obezita (obvod pasu rovný nebo větší než 102 cm u mužů; 88 cm u žen), zvýšené sérové triglyceridy (rovné nebo větší než 150 mg/dl nebo medikamentózní léčba zvýšené hladiny), nízký HDL cholesterol (muži <40 mg/dl; ženy <50 mg/dl) a zvýšený krevní tlak (rovný nebo větší než 130/85 mmHg nebo medikamentózní léčba hypertenze), zvýšená hladina glukózy nalačno (rovná nebo větší než 110 mg/dl). Světová zdravotnická organizace a Mezinárodní nadace pro diabetes definují metabolický syndrom podle podobných parametrů .

4. Psoriáza a metabolický syndrom

Patogeneze psoriázy i metabolického syndromu zahrnuje zánět. Existují také důkazy naznačující, že existuje genetická souvislost. Řada genů, například PSORS2, PSORS3 a PSORS4, je spojena s náchylností k psoriáze a souvisí také s metabolickým onemocněním . Mnoho studií prokázalo souvislost mezi psoriázou a metabolickým syndromem . Pro zdůraznění, Gisondi a kolegové zjistili, že u pacientů s psoriázou existuje 30,1% prevalence metabolického syndromu ve srovnání s 20,6 % v kontrolní populaci (, OR: 1,65, 95 %, interval spolehlivosti: 1,16-2,35). Sommer a kolektiv uvádějí, že němečtí pacienti hospitalizovaní pro psoriázu měli 6krát vyšší pravděpodobnost výskytu metabolického syndromu ve srovnání s kontrolními pacienty přijatými k operaci melanomu. Jen málo studií se zabývalo možností léčby psoriázy pomocí léčby složek metabolického syndromu. Naldi a jeho kolegové ukázali, že v rozsáhlé kohortové studii 2000 pacientů měli obézní pacienti závažnější psoriázu, která byla rezistentnější na léčbu ve srovnání s neobézními psoriatiky. Hossler a jeho kolegové pozorovali dva pacienty s indexem tělesné hmotnosti vyšším než 50 kg/m2, u nichž došlo k výraznému zlepšení psoriázy po operaci žaludečního bypassu a snížení hmotnosti.

5. Hossler a jeho kolegové pozorovali dva pacienty s indexem tělesné hmotnosti vyšším než 50 kg/m2. Riziko kardiovaskulárních onemocnění

Kardiovaskulární onemocnění, stejně jako psoriáza a metabolický syndrom, jsou také důsledkem prozánětlivého stavu. Endotelové buňky v aterosklerotických cévách usnadňují uchycení T-lymfocytů, přitahování žírných buněk a v důsledku toho dochází k uvolňování kaskády prozánětlivých cytokinů, jako je TNF-. Prozánětlivý stav hraje klíčovou roli při tvorbě tukových pruhů, tvorbě plaků a nakonec při trombóze . Studie prokázaly zvýšené riziko infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhody u pacientů s psoriázou. Gelfand a jeho kolegové prokázali, že u 2,9 % pacientů ve skupině s těžkou psoriázou došlo k infarktu myokardu, zatímco v kontrolní populaci se infarkt myokardu vyskytl pouze u 2,0 % pacientů. Gelfand a kolegové také zjistili, že u pacientů s těžkou psoriázou dochází k 50% nárůstu úmrtnosti ve srovnání s kontrolní skupinou. Zjistili, že pacienti s těžkou psoriázou umírali o 3,5 (muži) a 4,3 (ženy) roku dříve než pacienti bez psoriázy. Mehta a jeho kolegové zjistili, že pacienti s těžkou psoriázou mají klinicky významné 57% zvýšení rizika kardiovaskulárního úmrtí při zohlednění konvenčních kardiovaskulárních rizikových faktorů (infarkt myokardu, mozková mrtvice, tranzitorní ischemická ataka nebo aterosklerotické onemocnění v anamnéze). To naznačuje, že psoriáza je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění.

Podobně jsou zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění ohroženi také pacienti s metabolickým syndromem. Tuková tkáň nadměrně produkuje inhibitor aktivátoru plazminogenu-1 (PAI-1). Kromě toho cytokiny a FFA u metabolického syndromu také zvyšují jaterní produkci fibrinogenu a PAI-1. Zvýšení PAI-1 a fibrinogenu vede k protrombotickému stavu. Studie prokázaly zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a úmrtí u pacientů s metabolickým syndromem . Isomaa a jeho kolegové zjistili, že osoby s metabolickým syndromem mají třikrát vyšší riziko vzniku ischemické choroby srdeční a cévní mozkové příhody (). Kardiovaskulární úmrtnost byla rovněž výrazně zvýšena u pacientů s metabolickým syndromem (12,0 %) ve srovnání s kontrolami (2,2 %; ). Lakka a jeho kolegové uvedli, že muži s metabolickým syndromem měli 2,9-4,2krát vyšší pravděpodobnost úmrtí na kardiovaskulární onemocnění ve srovnání s kontrolami po úpravě na konvenční kardiovaskulární rizikové faktory.

U pacientů s psoriázou i metabolickým syndromem je tedy výrazně zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárních onemocnění.

6. Vitamin D a psoriáza

Vitamin D se s velkým úspěchem používá k léčbě psoriázy v lokální formě . 1-, 25-dihydroxyvitamin D3 (kalcitriol) je hormonálně aktivní forma vitaminu D. Ovlivňuje buněčné funkce působením přes receptor pro vitamin D (VDR) na keratinocytech . VDR se váže na geny ovlivňující růst, diferenciaci a zánět v keratinocytech a aktivuje jejich transkripci. Bylo také prokázáno, že kalcitriol má imunomodulační účinky na monocyty, makrofágy, T-buňky a dendritické buňky . Předpokládá se, že prostřednictvím těchto mechanismů lokální vitamin D aktivně léčí psoriatické kožní léze. Nicméně důkazy o tom, že psoriáza je systémové onemocnění, které postihuje mnoho orgánových systémů a zahrnuje mnoho komorbidit, jmenovitě kardiovaskulární systém, naznačují, že je vhodné se znovu zabývat systémovou perorální léčbou vitaminu D pro léčbu zánětlivé patogeneze psoriázy. V současné době existuje jen velmi málo studií, které se zabývaly použitím perorálního vitaminu D u pacientů s psoriázou. Perez a jeho kolegové zjistili, že u 88 % z 85 pacientů s psoriázou léčených perorálním vitaminem D došlo ke zlepšení psoriázy, u 26,5 % k úplnému vymizení, u 36,2 % k mírnému zlepšení a u 25,3 % k mírnému zlepšení. Hodnocení sérových koncentrací vápníku a vylučování vápníku močí a clearance kreatininu naznačilo, že perorální vitamin D změnil metabolismus nebo vylučování kreatininu, ale neovlivnil funkci ledvin . Werner de Castro a jeho kolegové publikovali dosud jedinou zprávu o vymizení anti-TNF indukovaných psoriasiformních lézí (potvrzených biopsií) pomocí dávek vitaminu D3 u pacienta s nedostatkem vitaminu D a revmatoidní artritidou. Nedávný objev systémové role vitaminu D naznačuje, že je velmi záslužné vrátit se k používání systémového vitaminu D k léčbě psoriázy pomocí rozsáhlých klinických studií k posouzení bezpečnosti a účinnosti. Bylo by také velmi zajímavé a relevantní provést studie zabývající se výchozí hladinou vitaminu D v séru u pacientů s psoriázou.

7. Vitamin D a metabolický syndrom

Nedávný výzkum naznačuje, že vitamin D může zlepšit metabolický syndrom. Bylo navrženo, že vitamin D je u metabolického syndromu sekvestrován v hojné tukové tkáni, přičemž jeho cirkulující hladiny jsou sníženy . Nedostatek vitaminu D u obézních pacientů se dále zvyšuje v důsledku sníženého vystavení slunečnímu záření z důvodu snížené pohyblivosti a nošení oblečení, které z kosmetických důvodů zakrývá většinu oblastí kůže. Vitamin D snižuje zánět modulací exprese několika cytokinových genů . Tzotzas a jeho kolegové zaznamenali vzestup sérových hladin vitaminu D po snížení hmotnosti u obézních žen. Chui a kolegové zjistili, že osoby s hypovitaminózou mají vyšší riziko inzulinové rezistence a metabolického syndromu. Alvarez a Ashraf ve své metaanalýze průřezových i prospektivních studií zjistili, že nedostatečnost (20-29 ng/ml) a nedostatek (méně než 20 ng/ml) vitaminu D mají přímý i nepřímý vliv na sekreci a působení inzulinu. Maki a jeho kolegové zjistili, že sérové triglyceridy, obvod pasu a index tělesné hmotnosti je nepřímo úměrný hladině vitaminu D. Ukázali, že výskyt metabolického syndromu je nepřímo úměrný sérové hladině vitaminu D, což naznačuje, že existuje souvislost mezi metabolickým syndromem a nižší hladinou vitaminu D. V budoucnu je třeba provést studie k posouzení kontrolované suplementace vitaminu D a jejího vlivu na složky metabolického syndromu .

Nízká hladina vitaminu D byla navíc nedávno spojena se zvýšeným výskytem kardiovaskulárních příhod .

8. Závěr

Závěrem lze říci, že metabolický syndrom a psoriáza spolu úzce souvisejí a mají společné genetické a zánětlivé komponenty. Jak bylo uvedeno výše, v nedávné době proběhl výzkum, který naznačuje, že vitamin D hraje roli při metabolickém syndromu a zlepšuje psoriatické kožní léze. Navrhujeme, že by bylo vhodné provést rozsáhlé klinické studie zaměřené na přehodnocení používání perorálního vitaminu D, které by se přímo zaměřily na projevy psoriázy a metabolického syndromu současně. Při aplikaci na léčbu a prognózu psoriázy má užívání perorálního vitaminu D velký potenciál při odstraňování psoriatických kožních lézí a současně také snižuje riziko kardiovaskulárních onemocnění a snižuje morbiditu a mortalitu onemocnění. K řešení této důležité otázky jsou zapotřebí randomizované, zaslepené, rozsáhlé a dlouhodobé klinické studie.