Toxicita hydroxychlorochinu

Hydroxychlorochin je dobře tolerovaný lék na různá revmatologická a dermatologická onemocnění. Byl také používán off-label jako potenciální léčba nového koronaviru COVID-19, ačkoli údaje podporující jeho účinnost jsou smíšené a především anekdotické kvůli nedostatku velkých kontrolovaných studií. Jeho hlavními nežádoucími účinky jsou gastrointestinální potíže (zvracení, průjem, žaludeční křeče), kožní vyrážka, bolest hlavy, závratě a oční toxicita. Vzácně se však mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky včetně arytmie, bronchospasmu, angioedému a záchvatů. V oku může hydroxychlorochin nepříznivě ovlivnit rohovku, řasnaté těleso a sítnici.

Hydroxychlorochin (Plaquenil) a chlorochin způsobují oční toxicitu různých částí oka, jako je rohovka, řasnaté těleso a sítnice . Chlorochin může také vyvolat tvorbu katarakty; žádné zprávy o výskytu hydroxychlorochinu a katarakty však nebyly hlášeny. Tento článek se zaměřuje na hydroxychlorochinovou retinopatii.

Nemoci

Chlorochin byl původně používán jako antimalarické léčivo. Chlorochin se nyní používá zřídka ve prospěch jeho derivátu hydroxychlorochinu. Ve Spojených státech se hydroxychlorochin nejčastěji používá pro své protizánětlivé účinky v revmatologii a dermatologii. Jeho toxické účinky na sítnici se projevují v makule. Zatímco časná toxicita může být asymtomatická, pacienti s pokročilejším stadiem toxicity si mohou stěžovat na změny barevného vidění nebo paracentrální skotomy. Pokročilá toxicita hydroxychlorochinu se projevuje jako bullseye makulopatie. Vzhledem k tomu, že retinální toxicita je obvykle ireverzibilní, je nejlepším způsobem léčby včasné odhalení retinální toxicity a ukončení podávání účinku. Rohovková toxicita se projevuje intraepiteliálním ukládáním léčiva do rohovky, které zřídka ovlivňuje vidění. Dysfunkce řasnatého tělesa narušuje akomodaci a je vzácná.

Rizikové faktory

Hydroxychlorochinová retinopatie je nejvíce ovlivněna denní dávkou a délkou užívání. Riziko toxicity je menší při dávce <5,0 mg/kg skutečné hmotnosti/den u hydroxychlorochinu a <2,3 mg/kg skutečné hmotnosti/den u chlorochinu. Pacienti jsou během prvních 5 let léčby vystaveni nízkému riziku. Mezi další významné rizikové faktory patří onemocnění ledvin, souběžné užívání léků (např. tamoxifenu) a makulární onemocnění, o kterém se předpokládá, že potenciálně ovlivňuje screening a citlivost na plaquenil a chlorochin. Věk, jaterní onemocnění a genetické faktory (např. polymorfismy v genu cytochromu P450, které mohou ovlivňovat koncentrace v krvi) jsou považovány za méně významné rizikové faktory spojené s rizikem toxicity. Onemocnění ledvin a jater predisponují k toxicitě hydroxychlorochinu v důsledku zhoršené clearance léčiva. Předpokládá se, že k celkovému riziku přispívá vyšší věk v důsledku přirozeného procesu stárnutí retinálního pigmentového epitelu (RPE), který způsobuje, že RPE je citlivější na toxické léky. Podobně souběžné stavy sítnice predisponují k toxicitě v důsledku před poškozením buněčných elementů. Při doporučených dávkách je riziko toxicity do 5 let nižší než 1 %a do 10 let nižší než 2 %, ale po 20 letech se zvyšuje na téměř 20 %. Pokud se však u pacienta po 20 letech toxicita neprojevila, je riziko vzniku toxicity v následujícím roce pouze 4%. Keratopatie je u pacientů léčených typickými dávkami hydroxychlorochinu vzácná (<1 %). Dysfunkce řasnatého tělesa je vzácná a nebyly zjištěny žádné rizikové faktory.

Obecná patologie

Hydroxychlorochinová retinopatie způsobuje destrukci makulárních tyčinek a čípků s ušetřením foveálních čípků. Tento vzorec poskytuje typický vzhled býčího oka. RPE migruje do oblastí destruovaných fotoreceptorů, což způsobuje, že ve vnější jaderné a vnější plexiformní vrstvě lze detekovat buňky s pigmentem. Hydroxychlorochinová keratopatie je způsobena ukládáním nemodifikovaných solí hydroxychlorochinu v epitelu.

Patofyziologie

Hydroxychlorochin se váže na melanin, hromadí se v RPE a zůstává tam po dlouhou dobu. Je přímo toxický pro RPE a způsobuje buněčné poškození a atrofii. K tomu dochází v důsledku narušení metabolismu RPE, konkrétně v důsledku lysozomálního poškození, a snížené fagocytární aktivity vůči vyloučeným vnějším segmentům fotoreceptorů. Hromadění vnějších segmentů fotoreceptorů vede k degeneraci RPE, migraci do vnější sítnice a nakonec ke ztrátě fotoreceptorů.

Primární prevence

Před zahájením léčby hydroxychlorochinem nebo během prvního roku po jejím zahájení se doporučuje kompletní oftalmologické vyšetření. Během tohoto vyšetření by pacienti měli podstoupit vyšetření fundu; v případě přítomnosti makulopatie by mělo být doplněno vyšetření zorného pole a optická koherenční tomografie se spektrální doménou (SD-OCT). Každoroční screening by měl u většiny pacientů začít po 5 letech užívání léku, ale u těch, kde jsou přítomny významné rizikové faktory, by měl být zahájen dříve. Každoroční screening by měl zahrnovat jak automatické vyšetření zorného pole, tak SD-OCT. Za zmínku stojí, že zorné pole 10-2 má vysokou rozlišovací schopnost v rámci makuly, ale nedávné údaje naznačují, že u pacientů asijského původu, u nichž je pravděpodobnější, že patologické nálezy přesáhnou centrální makulu, jsou zapotřebí širší testovací vzorce (24-2 nebo 30-2). Za zmínku stojí, že afroameričtí a hispánští pacienti mají také mírně vyšší tendenci k patologickým nálezům mimo centrální makulu, ale přesná souvislost není u těchto populací dosud dobře objasněna. Mezi další vyšetření, která by měla být zvážena, patří multifokální elektroretinografie (mfERG), autofluorescence fundu (FAF). Mikroperimetrie a adaptační optika mohou být v budoucnu užitečné, ale jejich potenciální role ve screeningu se teprve vyhodnocuje. Barevné vyšetření, Amslerova mřížka, OCT v časové oblasti, fluoresceinová angiografie a ERG v celém poli se pro účely screeningu toxicity hydroxychlorochinu již nedoporučují.

Diagnostika

U retinopatie by měli být pacienti dotazováni na špatné centrální vidění, změnu barevného vidění, centrální slepé skvrny, potíže se čtením a metamorfopsii. U keratopatie by se pacienti měli ptát na haló kolem světla, sníženou zrakovou ostrost nebo světloplachost. V případě dysfunkce řasnatého tělesa by pacienti měli být dotazováni na potíže se čtením a dalšími činnostmi, které vyžadují akomodaci. Pro posouzení rizikových faktorů by jim měly být položeny otázky, např. kdy začali užívat Plaquenil, jaká je jejich současná dávka, jaká je jejich současná tělesná hmotnost, zda v minulosti podstoupili oční vyšetření, jak často navštěvují svého revmatologa, zda mají onemocnění jater nebo ledvin a zda užívají jiné léky spojené s retinální toxicitou, např. tamoxifen.

Fyzikální vyšetření

Fyzikální vyšetření by se mělo zaměřit na stav, který vyžadoval zahájení léčby hydroxychlorochinem. Znalost stavu primárního chorobného procesu pomůže určit, zda je indikováno ukončení léčby nebo snížení medikace.

Příznaky

Hydrochlorochinová retinopatie je způsobena nahromaděním systémového léčiva, a proto jsou nálezy oboustranné a symetrické. Časnými příznaky toxicity hydroxychlorochinu jsou makulární edém a/nebo bilaterální granulární depigmentace RPE v makule. Při pokračující expozici léku může dojít k progresi do atrofické makulopatie s koncentrickými prstenci hypopigmentace a hyperpigmentace kolem fovey. Jak bylo uvedeno výše, u pacientů asijského původu mohou být tyto nálezy v periferní makule v blízkosti arkád. tyto změny mohou při další expozici léku progredovat a zahrnout další oblasti fundu, což způsobí rozsáhlou atrofii. V tomto okamžiku může být patrný také útlum arteriol sítnice a bledost terče zrakového nervu. Hydroxychlorochinová keratopatie se projevuje jako intraepiteliální ložisko. Ložiska mohou mít podobu vírů, lineárních opacit nebo bodových lézí. Dysfunkci řasnatého tělesa lze zjistit podle špatného vidění na blízko.

Symptomy

V počátečních stadiích toxicity hydroxyklorochinu jsou pacienti často asymptomatičtí. Pokud mají příznaky, stěžují si na poruchy vidění barev, konkrétně červených předmětů, chybějící centrální vidění, potíže se čtením, snížené nebo rozmazané vidění, oslnění, blikající světla a metamorfopsii . Příznaky se často projevují na obou očích. Při keratopatii si pacienti stěžují na haló kolem světla a světloplachost. Při dysfunkci řasnatého tělesa nebudou pacienti schopni číst nebo vykonávat jiné činnosti vyžadující akomodaci.

Diagnostické postupy

Nejčasnějším nálezem je porucha v parafoveální elipsoidní zóně. V pozdějších stadiích může být doprovázeno změnami postihujícími parafoveální vnější jadernou vrstvu, vnitřní plexiformní vrstvu a vnější limitující membránu. Při časné toxicitě byla rovněž pozorována zvýšená tloušťka pigmentového epitelu sítnice-Bruchsovy membrány. Klasický znak „létajícího talíře“ je patrný na OCT a popisuje zachování vnějších vrstev sítnice subfoveálně s perifoveální ztrátou elipsoidní zóny po obou stranách fovey při řádkovém skenování. Byly také hlášeny defekty komplexu gangliových buněk a peripapilární vrstvy nervových vláken sítnice.

V časných případech toxicity zorné pole obvykle odhalí paracentrální skotom. Pokud je prováděno pole 24-2 nebo 30-2, buďte způsobem, jak přehlédnout pole šetřící 2 stupně, které je vidět na polích 10-2; při těchto testech může být místo toho vidět malý centrální defekt. Riziková oblast na Humphreyho zorném poli 10-2 je u neasijských pacientů obvykle dva až šest stupňů od centra, i když samozřejmě existují výjimky.

Fundusová autofluorescence může odhalit časné parafoveální nebo extramakulární poškození fotoreceptorů jako oblast hyper-autofluorescence, která může předcházet ztenčení na SD-OCT. Později může být tato oblast hypoautofluorescenční, protože RPE se stává atrofickým. Multifokální ERG může u časné retinopatie odhalit depresi v parafoveální nebo extramakulární oblasti.

Laboratorní vyšetření

Nejsou indikována žádná laboratorní vyšetření. Jaterní a renální funkční testy však mohou pomoci při stanovení rizikového profilu pacienta.

Diferenciální diagnostika

Hydroxychlorochinová makulopatie má společné charakteristiky s několika získanými nebo vrozenými onemocněními makuly. Diferenciální diagnóza zahrnuje věkem podmíněnou makulární degeneraci, dystrofii čípků, dystrofii tyčinek a čípků, Stargardtovu chorobu, neuronální ceroidní lipofuscinózu a dystrofii fenestrovaného lesku makuly.

Všeobecná léčba

Při prvních příznacích retinální toxicity je třeba hydroxychlorochin vysadit, aby se zabránilo dalšímu poškození sítnice a ztrátě zraku.

Medikamentózní léčba

Neexistuje žádná dieta ani medikamentózní léčba k prevenci nebo léčbě tohoto typu retinální toxicity; nejlepším přístupem je primární prevence. Často se stává, že v době, kdy je při vyšetření viditelná skutečná býčí makulopatie, onemocnění již několik let postupuje. Při doporučování vysazení léku je důležité spolupracovat s pacientovým revmatologem (nebo předepisovatelem léku), aby byla řešena a optimalizována také systémová kontrola onemocnění.

Medicínské sledování

Pacienti by měli být před zahájením léčby hydroxychlorochinem vyšetřeni. Pacienti by měli být znovu vyšetřeni po 5 letech léčby a poté každoročně, pokud nejsou přítomny rizikové faktory, u kterých by pak měly každoroční návštěvy začít dříve.

Chirurgická léčba

Chirurgická léčba neexistuje.

Prognóza

Obecně není hydroxychlorochinová a chlorochinová retinopatie reverzibilní a zdá se, že i po vysazení léku pokračuje buněčné poškození po určitou dobu. Čím dříve je však retinopatie rozpoznána, tím větší je šance na zachování zraku. Uvádí se, že keratopatie je plně reverzibilní.

1. Gbinigie K, Frie K. Should chloroquine and hydroxychloroquine be used to treat COVID-19? Rychlý přehled. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
2. 2.00 2.01 2.02 2.03 2.04 2.05 2.06 2.07 2.08 2.09 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Oční toxicita hydroxychlorochinu. Hong Kong Med J 12: 294-304.
3. 3,00 3,01 3,02 3,03 3,04 3,05 3,06 3,07 3,08 3,09 3,10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, for the American Academy of Ophthalmology. Doporučení pro screening chlorochinové a hydroxychlorochinové retinopatie. Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
4. 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
5. Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematodes. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
6. Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
7. 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Pericentrální retinopatie a rasové rozdíly v toxicitě hydroxychlorochinu. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
8. 8.0 8.1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Pericentrální hydroxychlorochinová retinopatie u korejských pacientů. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
9. Bernstein, H.N. 1983. Oftalmologické úvahy a vyšetření u pacientů dlouhodobě léčených antimalariky. Am J Med 75: 25-34.
10. Marmor MF. Srovnání screeningových postupů u toxicity hydroxychlorochinu. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
11. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescence and mfERG for early detection of retinal alterations in patients using chloroquine/hydroxychloroquine. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.