Abstrakt
Wernerův syndrom (WS) je autozomálně recesivní genetické onemocnění, které se vyznačuje především kožními změnami podobnými sklerodermii, juvenilní kataraktou, malým vzrůstem a známkami předčasného stárnutí. Uvádíme případ 48letého pacienta, u něhož se objevily kardinální příznaky WS včetně vysokého hlasu, sklerotických kožních změn především na nohou, předčasného šedivění vlasů na hlavě, oboustranné katarakty a „ptačího“ vzhledu obličeje. Kromě toho pacient vykazuje další klinické charakteristiky pozorované u pacientů s WS, jako je malý vzrůst, diabetes mellitus 2. typu, hypogonadismus, příbuzenství rodičů a anamnéza sourozence s podobnými klinickými charakteristikami. Sekvenování genu WRN identifikovalo homozygotní patogenní variantu NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Jedná se o první případ WS zaznamenaný v kolumbijské populaci. Tento případ uvádíme proto, abychom předešli chybné diagnóze tohoto vzácného onemocnění a umožnili včasnou identifikaci potenciálních komplikací spojených s předčasným stárnutím, zejména malignit, kardiovaskulárních a metabolických onemocnění.
1. Úvod
WS původně popsal Otto Werner v roce 1904. Popsal 4 případy sourozenců s juvenilní kataraktou, kožními změnami podobnými sklerodermii na končetinách, deformitami kloubů, krátkým vzrůstem, senilním vzhledem, juvenilními šedinami a genitální hypoplazií . Od prvního popisu byly po celém světě popsány další případy WS, většina z nich pochází z Japonska . Prevalence v japonské populaci je 1/20 000 až 1/40 000 . Četnost nositelů heterozygotních mutací se odhaduje na 1/166 v Japonsku a 1/120 na Sardinii. Prevalence v kolumbijské populaci není známa.
WRN gen (nazývaný také RECQL2 nebo REQ3) na chr 8p12 je jediným známým genem zodpovědným za WS. Gen WRN má 34 kódujících exonů, které kódují jaderný protein o 1432 aminokyselinách; tento protein patří do skupiny RecQ DNA helikáz. Byly provedeny četné biochemické a buněčně biologické studie s cílem vyhodnotit buněčné účinky spojené se ztrátou funkce proteinu WRN. Tyto studie prokázaly význam šroubovicové aktivity proteinu WRN pro udržení genomové stability, včetně oprav DNA, replikace, transkripce a udržování telomer .
Buňky pacientů s WS byly podrobně studovány a byly zjištěny některé abnormality, včetně neschopnosti opravovat DNA s dvouřetězcovými zlomy, abnormální dynamiky telomerázy, pomalého růstu buněk a zkrácení životního cyklu . Dalšími zjištěnými poznatky jsou nestabilita chromozomů, prodloužení S fáze buněčného cyklu a abnormality v iniciaci replikace DNA .
Ztráta funkce proteinu WRN způsobuje genomovou nestabilitu, což má za následek hromadění somatických mutací, aberantní udržování telomer, což může vést k buněčné dysfunkci, ztrátě proliferační homeostázy nebo zvýšenému úbytku buněk v různých tkáních nebo buněčných liniích. Tyto buněčné změny jsou pravděpodobně zodpovědné za klinické charakteristiky časného stárnutí a rozvoje nádorů pozorované u pacientů s WS .
Od prvního popisu genu WRN v roce 1996 byly hlášeny různé typy mutací . Homozygotní nebo složené heterozygotní mutace se ztrátou funkce v genu WRN způsobují klasický WS. V současné době je v Mezinárodním registru Wernerova syndromu (Seattle, WA) a v Japonském Wernerově konsorciu (Chiba, Japonsko) hlášeno 83 patogenních variant z celého světa . V některých populacích, včetně japonské, byly rovněž hlášeny mutace WRN specifické pro určité etnikum (c.3139-1G>C, r.3139 3233del95; c.1105C>T, p.R369; c.3446delA, p.E1149fs), Sardinie (c.2089-3024A>G, r.2088 2089ins106), Indie/Pákistánu (c.561A>G, r.557-654del98), Maroka (c.2179dupT, p.C727fs), turecké (c.3460-2A>G, r.3460 3572del113) a nizozemské (c.3590delA, pN1197fs) populace .
Většina patogenních variant vede ke zkrácení proteinu WRN v důsledku přeskočení exonu spojeného se stop kodony, malých inzercí/delecí nebo sestřihových mutací. Většina patogenních variant se nachází v exonech, ale byly zaznamenány i intronické varianty . Tyto mutace způsobují ztrátu jaderného lokalizačního signálu na C-konci proteinu WRN a/nebo podporují nonsensem zprostředkovaný rozpad mutované mRNA .
Ačkoli byla publikována zpráva o možné genotypově-fenotypové korelaci folikulárního karcinomu s C-koncovými mutacemi WRN a papilárního karcinomu s WRN-N-koncovými mutacemi mezi japonskými pacienty s WS , obecně se zdá, že klinické fenotypy a přirozená historie pacientů s WS jsou u různých typů mutací WRN a různých etnických skupin velmi podobné .
Revidovaná diagnostická kritéria pro WS zahrnují tyto kardinální příznaky: progeroidní změny vlasů, katarakta, kožní změny, neřešitelné kožní vředy, kalcifikace měkkých tkání, ptačí vzhled obličeje a abnormální hlas. Tito pacienti mohou mít další přidružené příznaky, jako je abnormální metabolismus glukózy a/nebo lipidů, deformace a abnormality kostí, maligní nádory, příbuzenství rodičů, předčasná ateroskleróza, hypogonadismus, malý vzrůst a nízká tělesná hmotnost. Genetická analýza genu WRN je nyní zahrnuta do diagnostických kritérií.
U našeho pacienta byla diagnóza WS stanovena na základě revidovaných diagnostických kritérií pro WS . Pacient měl všechny kardinální příznaky (řídké a šedivé vlasy, oboustrannou kataraktu, kožní změny, obtížně zvládnutelné kožní vředy, kalcifikace Achillovy šlachy, ptačí vzhled obličeje a vysoký hlas). Dále byl zjištěn malý vzrůst, ploché nohy, trunkální obezita, diabetes mellitus 2. typu, hypertriglyceridémie, hypogonadismus a příbuzenství rodičů. Potvrzení klinické diagnózy bylo provedeno analýzou genu WRN, která odhalila patogenní homozygotní variantu NM_00553.4: c.2581C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Tato mutace vytváří stop kodon na pozici 861 a byla klasifikována jako patogenní.
2. Kazuistika
Prezentujeme případ 48letého muže, který byl vyšetřen na pracovišti lékařské genetiky, protože od 35 let pozoroval slábnutí hlasu s vysokou výškou, spojené s předčasným šedivěním od 30 let a kožními lézemi přibližně od 40 let. Ve 32 letech mu byla diagnostikována oboustranná katarakta a ve 44 letech diabetes mellitus, v současné době užívá perorální hypoglykemika. Kromě toho má hypotyreózu a hypertriglyceridémii v managementu a kalcifikaci Achillovy šlachy. Pacient potvrzuje absenci časného adolescentního růstového spurtu; konečný vzrůst je však podobný jako u jeho dalších 3 sourozenců (164 cm). Pacient uvádí, že neměl žádné dítě z vlastního rozhodnutí.
Pacient je produktem svazku příbuzenských rodičů (bratranci a sestřenice z druhého kolena) a má 49letého bratra s podobnými klinickými charakteristikami, včetně změn hlasu od 28 let, oboustranné katarakty ve 29 letech (následně uvádí komplikace z ulcerace rohovky a v současné době je slepý) a předčasného šedivění od 33 let, navíc kožní změny podobné sklerodermii od 30 let a diagnózu diabetes mellitus 2. typu ve 35 letech. Jeho bratr také schvaluje žádné dítě z vlastní vůle. Žádné další komplikace, jako je ateroskleróza, dyslipidemie, hypertenze, osteoporóza nebo nádory, nebyly zaznamenány.
Bratr pacienta a jeho rodiče bohužel genetické testování odmítli. Neexistují žádní další příbuzní s klinickým podezřením na WS.
Pacientka uvádí, že teta z matčiny strany má leukémii nespecifikovaného typu a otec s anamnézou akutního infarktu myokardu ve věku 65 let a diagnózou melanomu ve věku 85 let. Strýc z matčiny strany s diagnózou karcinomu plic ve věku 72 let a dědeček z matčiny strany s diagnózou karcinomu prostaty ve věku 73 let.
Při vstupním fyzikálním vyšetření vypadal mnohem starší, než je jeho věk, měl „ptačí“ vzhled obličeje, nos ve tvaru zobáku a oboustrannou kataraktu, jeho hlas byl vysoko posazený a jeho vlasy a obočí byly řídké a výrazně šedivé. Měl hubené horní končetiny se sníženým množstvím podkožního tuku a trupovou obezitou (obr. 1). Dále jsme zjistili malý vzrůst, hypogenitalismus, dolní končetiny s výrazně atrofovanou kůží a podkožním tukem, abnormální pigmentaci kůže a hyperkeratózu a ploché nohy (obr. 2 a 3).
Sekvenování genuWRN identifikovalo homozygotní variantu NM_00553.4: c.2581.C>T (NP_000544.2: pGln861Ter). Zprávu o sekvenování genu WRN naleznete v doplňkovém materiálu S1. Tato varianta vytváří stop kodon na pozici 861 a byla klasifikována jako patogenní a dříve popsána v homozygotním stavu u pacienta kavkazské rasy ze Spojených států v roce 2006 .
2.1. Vyšetření
Laboratorní nálezy zahrnovaly normální funkci ledvin, vysokou hladinu glukózy v krvi (164 mg/dl), zvýšený glykosylovaný hemoglobin (9,4 %) a zvýšené triglyceridy (324,6 mg/dl) při normálním cholesterolu (162,4 mg/dl). EKG vykazovalo elevaci bodu J při časné repolarizaci. CT vyšetření břicha a pánve ukázalo oboustranné ledvinové cysty, malou pupeční kýlu a žádné ztukovatění jater. Ultrazvuk varlat ukázal snížený oboustranný objem varlat hlavně na levé straně.
2,2. Výsledky a následné sledování
U pacientů s WS se doporučuje pravidelný screening malignit vzhledem k vysokému riziku vzniku časných novotvarů. Rovněž je velmi důležité při sledování těchto pacientů vyloučit kardiovaskulární a metabolická onemocnění. Náš pacient je stále pod pravidelným klinickým dohledem a sledováním. V současné době je na léčbě perorálními hypoglykemiky pro DM2 s adekvátní kontrolou glykemie a v léčbě hypertriglyceridemie. Dosud nebyly zjištěny žádné známky aterosklerózy nebo kardiovaskulárního onemocnění. Nedávno však u něj byla diagnostikována refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií, což je forma myelodysplastického syndromu, která si vyžádala několik transfuzí.
Podle klinické anamnézy je bratr pacienta sledován pro nedostatečnou kontrolu diabetes mellitus a těžké kožní léze, které byly obtížně léčitelné, ale žádné nádorové onemocnění nebylo prokázáno.
3. Diskuse
Prvním klinickým příznakem WS, často rozpoznaným zpětně, je absence očekávaného pubertálního růstového spurtu vedoucí k relativně nízkému vzrůstu v dospělosti. Někdy je však tento klinický příznak přehlédnut a k diagnóze dochází obvykle až v časné dospělosti (36,7_± 10,1 let) vzhledem k dalším klasickým znakům. Pacienti s WS jsou po narození normální a během dětství mají přiměřený růst a vývoj. Poté se u pacientů začnou postupně objevovat typické znaky WS, jako je stárnoucí vzhled, který zahrnuje ptačí obličej, šedivé vlasy, alopecii, atrofii kůže a úbytek podkožního tuku a oblasti hypo- a hyperpigmentace.
Komplikace typicky začínající ve 30. letech, jako je oboustranná katarakta, arteriosklerotická onemocnění (mozkové krvácení, mozkový infarkt, infarkt myokardu a arteriosclerosis obliterans), hypertenze, diabetes mellitus, dyslipidemie, osteoporóza, hluboký kožní vřed kolem kotníků, kalcifikace Achillovy šlachy, malignity a časná ztráta neplodnosti spojená s atrofií gonád. Hlavními příčinami úmrtí v průměrném věku 54 let jsou infarkt myokardu sekundárně způsobený aterosklerózou, diabetes mellitus a zhoubné nádory .
Pacienti se ZS mají mnohem vyšší výskyt novotvarů a průměrný věk při první diagnóze novotvaru je 43,3 let ± 9,9 let (rozmezí 20-69 let), jak dokládá systematický přehled literatury, který provedli Lauper et al . Hlavními rysy nádorových onemocnění u WS jsou časný věk vzniku, vysoká frekvence neobvyklých typů, zejména sarkomů, a mnohočetné novotvary ; byly však popsány i běžné typy nádorů.
Lauperova studie analyzovala 189 pacientů s WS s 248 novotvary, aby charakterizovala spektrum novotvarů u WS; 139 (74 %) z nich byli pacienti s bydlištěm v Japonsku. Zjistili, že vícečetné novotvary byly pozorovány u 22 % pacientů s WS a nejčastějšími novotvary byly novotvary štítné žlázy (16,1 %), dále maligní melanom (13,3 %), meningeom (10,9 %), sarkomy měkkých tkání (10,1 %), leukémie a přidružená hematologická onemocnění (9,3 %) a osteosarkom (7,7 %). Riziko rakoviny bylo u pacientů s WS žijících v Japonsku významně zvýšené u šesti nejčastějších novotvarů s výjimkou leukémie a zvýšené riziko těchto novotvarů se pohybuje od 8,9násobku u novotvarů štítné žlázy až po 53násobek u melanomů oproti populačním kontrolám.
Rádi bychom přispěli do literatury naším klinickým pozorováním klasického případu WS; tento pacient byl diagnostikován relativně pozdě, protože na tento syndrom nebylo zpočátku podezření, možná kvůli špatnému povědomí o tomto vzácném onemocnění, které vede k symptomatické léčbě každého projevu. Ačkoli prvním klinickým příznakem WS, často zpětně rozpoznaným, je absence očekávaného pubertálního růstového spurtu, typické příznaky WS se objevují postupně po pubertě. Proto mohou některé příznaky u mladých pacientů chybět, což může diagnózu oddálit. To ukazuje, že znalost časných příznaků WS a rodinné anamnézy může být užitečná pro včasné rozpoznání WS a stanovení diagnózy.
Jedná se o první hlášený případ Wernerova syndromu v kolumbijské populaci, u níž je klinický fenotyp podobný dříve hlášeným v jiných populacích. Tento případ uvádíme proto, abychom předešli chybné diagnóze tohoto vzácného onemocnění a umožnili včasnou identifikaci potenciálních komplikací spojených s předčasným stárnutím, zejména malignit, kardiovaskulárních a metabolických onemocnění.
Poučení(i)Na WS je třeba mít podezření při přítomnosti kardinálních příznaků, jako jsou změny hlasu, kožní změny podobné sklerodermii, oboustranná katarakta, kalcifikace měkkých tkání a projevy předčasného stárnutí.(ii)Je důležité rozpoznat toto onemocnění v časném stádiu, aby bylo možné provést screening a identifikovat maligní nádory a další komplikace, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, které jsou obvykle spojeny s věkem a mohou potenciálně ohrozit život.(iii)Multidisciplinární léčba těchto pacientů je nezbytná pro léčbu a prevenci souvisejících komplikací. (iv)Prognóza je dána závažností komplikací spojených s tímto syndromem, jako je infarkt myokardu, inzulinová rezistence a riziko vzniku rakoviny.(v)Doporučuje se, aby pacienti s WS byli každoročně monitorováni pomocí glykemického a lipidového profilu, oftalmologického vyšetření a kompletního fyzikálního vyšetření, aby se odhalily možné časné projevy nejčastějších komplikací u WS.
Konflikty zájmů
Tato práce není podporována grantem. Autoři nedeklarují žádný střet zájmů při přípravě rukopisu.
Přídavné materiály
S1: Zpráva o sekvenování genu WRN. Popis metodiky a interpretace nalezené patogenní varianty. (Doplňkové materiály)
