Xgeva

KLINICKÁ FARMAKOLOGIE

Mechanismus účinku

Xgeva se váže na RANKL, transmembránový nebo rozpustný protein nezbytný pro tvorbu, funkci a přežití osteoklastů, buněk odpovědných za resorpci kostí, čímž moduluje uvolňování vápníku z kosti. Zvýšená aktivita osteoklastů stimulovaná RANKL je prostředníkem kostní patologie u solidních nádorů s kostními metastázami. Podobně obrovskobuněčné kostní nádory sestávají ze stromálních buněk exprimujících RANKL a obrovských buněk podobných osteoklastům exprimujících receptor RANK a signalizace prostřednictvím receptoru RANK přispívá k osteolýze a růstu nádoru. Přípravek Xgeva brání RANKL v aktivaci jeho receptoru RANK na povrchu osteoklastů, jejich prekurzorů a obřích buněk podobných osteoklastům.

Farmakodynamika

U pacientů s karcinomem prsu a kostními metastázami byl medián snížení uNTx/Cr 82 % během 1 týdne po zahájení podávání přípravku Xgeva 120 mg podkožně. Ve studiích 20050136, 20050244 a 20050103 byl medián snížení uNTx/Cr od výchozího stavu do 3. měsíce přibližně 80 % u 2075 pacientů léčených přípravkem Xgeva.

Ve studii fáze 3 u pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří dostávali SC dávky přípravku Xgeva 120 mg každé 4 týdny (Q4W), byl do 5. týdne pozorován medián snížení uNTx/Cr přibližně o 75 %. Snížení markerů kostního obratu se udrželo, s mediánem snížení uNTx/Cr o 74 % až 79 % od 9. do 49. týdne pokračujícího dávkování 120 mg Q4W.

Farmakokinetika

Po subkutánním podání byla biologická dostupnost 62 %. Denosumab vykazoval nelineární farmakokinetiku při dávkách nižších než 60 mg, ale přibližně dávce úměrné zvýšení expozice při vyšších dávkách.

Při opakovaném subkutánním podávání 120 mg jednou za 4 týdny byla pozorována až 2,8násobná akumulace sérových koncentrací denosumabu a ustáleného stavu bylo dosaženo do 6 měsíců. Průměrná (± směrodatná odchylka) sérová koncentrace v ustáleném stavu (trough-state) 20,5 (± 13,5) mcg/ml byla dosažena do 6 měsíců. Průměrný eliminační poločas byl 28 dní.

U pacientů s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem, kteří dostávali 120 mg každé 4 týdny, se zdá, že koncentrace denosumabu dosáhly ustáleného stavu do 6. měsíce. U pacientů s obrovskobuněčným kostním nádorem byly po podání subkutánních dávek 120 mg jednou za 4 týdny s dalšími dávkami 120 mg 8. a 15. den prvního měsíce léčby průměrné (± směrodatná odchylka) sérové koncentrace v korytu 8., 15. den a jeden měsíc po první dávce 19,0 (± 24,1), 31,6 (± 27,3), 36,4 (± 20,6) mcg/ml. Ustáleného stavu bylo dosaženo za 3 měsíce po zahájení léčby s průměrnou koncentrací v korytu séra 23,4 (± 12,1) mcg/ml.

Speciální populace

Tělesná hmotnost

K vyhodnocení vlivu demografických charakteristik byla provedena populační farmakokinetická analýza. Clearance denosumabu a distribuční objem byly úměrné tělesné hmotnosti. Expozice v ustáleném stavu po opakovaném subkutánním podání 120 mg každé 4 týdny subjektům s hmotností 45 kg a 120 kg byla o 48 % vyšší, resp. o 46 % nižší než expozice typického subjektu s hmotností 66 kg.

Věk, pohlaví a rasa

Farmakokinetika denosumabu nebyla ovlivněna věkem, pohlavím ani rasou.

Pediatrie

Farmakokinetika denosumabu u pediatrických pacientů nebyla hodnocena.

Jaterní porucha

Nebyly provedeny žádné klinické studie, které by hodnotily vliv jaterní poruchy na farmakokinetiku denosumabu.

Porucha funkce ledvin

V klinických studiích u 87 pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin, včetně pacientů na dialýze, neměl stupeň poruchy funkce ledvin žádný vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku denosumabu .

Lékové interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí mezi léky s přípravkem Xgeva. Nebylo prokázáno, že by různá protinádorová léčba ovlivňovala systémovou expozici a farmakodynamický účinek denosumabu. Sérové koncentrace denosumabu po 1 a 3 měsících a snížení markeru kostního obratu uNTx/Cr (močový N-terminální telopeptid korigovaný na kreatinin) po 3 měsících byly podobné u pacientů s předchozí intravenózní léčbou bisfosfonáty a bez ní a nebyly změněny souběžnou chemoterapií a/nebo hormonální léčbou.

Toxikologie a/nebo farmakologie zvířat

Denosumab je inhibitor osteoklastické kostní resorpce prostřednictvím inhibice RANKL.

Protože biologická aktivita denosumabu u zvířat je specifická pro primáty, hodnocení geneticky upravených (knockoutovaných) myší nebo použití jiných biologických inhibitorů dráhy RANK/RANKL, OPG-Fc a RANK-Fc, poskytlo další informace o farmakodynamických vlastnostech denosumabu. Myši s knockoutem RANK/RANKL vykazovaly absenci tvorby lymfatických uzlin a také absenci laktace v důsledku inhibice zrání mléčné žlázy (lobulo-alveolární vývoj žlázy během těhotenství). Neonatální myši s knockoutem RANK/RANKL vykazovaly snížený růst kostí a nedostatečné prořezávání zubů. Potvrzující studie na dvoutýdenních potkanech, kterým byl podáván inhibitor RANKL OPG-Fc, rovněž prokázala snížený růst kostí, změněné růstové ploténky a poruchu prořezávání zubů. Tyto změny byly u tohoto modelu částečně reverzibilní po ukončení podávání inhibitorů RANKL.

Klinické studie

Kostní metastázy ze solidních nádorů

Bezpečnost a účinnost přípravku Xgeva pro prevenci příhod souvisejících se skeletem u pacientů s kostními metastázami ze solidních nádorů byla prokázána ve třech mezinárodních, randomizovaných (1:1), dvojitě zaslepených, aktivně kontrolovaných, noninferioritních studiích porovnávajících přípravek Xgeva s kyselinou zoledronovou. Ve všech třech studiích byli pacienti randomizováni k podávání 120 mg přípravku Xgeva subkutánně každé 4 týdny nebo 4 mg kyseliny zoledronové intravenózně (IV) každé 4 týdny (dávka upravená s ohledem na sníženou funkci ledvin). Pacienti s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min byli vyloučeni. V každé studii bylo hlavním cílovým ukazatelem prokázání noninferiority doby do první příhody související se skeletem (SRE) ve srovnání s kyselinou zoledronovou. Podpůrnými cílovými ukazateli byly nadřazenost doby do první SRE a nadřazenost doby do první a následné SRE; testování těchto cílových ukazatelů proběhlo, pokud byl hlavní cílový ukazatel statisticky významný. SRE byla definována jako kterákoli z následujících příčin: patologická zlomenina, radioterapie kostí, chirurgický zákrok na kostech nebo komprese míchy.

Studie 20050136 (NCT00321464) zahrnovala 2046 pacientů s pokročilým karcinomem prsu a kostními metastázami. Randomizace byla stratifikována podle anamnézy předchozí SRE (ano nebo ne), přijetí chemoterapie během 6 týdnů před randomizací (ano nebo ne), předchozího perorálního užívání bisfosfonátů (ano nebo ne) a regionu (Japonsko nebo jiné země). Čtyřicet procent pacientů mělo předchozí SRE, 40 % dostalo chemoterapii během 6 týdnů před randomizací, 5 % užívalo předchozí perorální bisfosfonáty a 7 % bylo zařazeno z Japonska. Medián věku byl 57 let, 80 % pacientů bylo bělochů a 99 % pacientů tvořily ženy. Medián počtu podaných dávek byl 18 pro denosumab a 17 pro kyselinu zoledronovou.

Studie 20050244 (NCT00330759) zahrnovala 1776 dospělých se solidními nádory jinými než prsu a kastračně rezistentním karcinomem prostaty s kostními metastázami a mnohočetným myelomem. Randomizace byla stratifikována podle předchozí SRE (ano nebo ne), systémové protinádorové léčby v době randomizace (ano nebo ne) a typu nádoru (nemalobuněčný karcinom plic, myelom nebo jiné). Osmdesát sedm procent pacientů dostávalo v době randomizace systémovou protinádorovou léčbu, 52 % mělo předchozí SRE, 64 % pacientů byli muži, 87 % běloši a medián věku byl 60 let. Celkem 40 % pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic, 10 % mnohočetný myelom, 9 % renální karcinom a 6 % malobuněčný karcinom plic. Ostatní typy nádorů tvořily méně než 5 % zařazené populace. Medián počtu podaných dávek byl 7 pro denosumab i kyselinu zoledronovou.

Studie 20050103 (NCT00321620) zahrnovala 1901 mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty a kostními metastázami. Randomizace byla stratifikována podle předchozího SRE, hladiny PSA (méně než 10 ng/ml nebo 10 ng/ml a více) a přijetí chemoterapie během 6 týdnů před randomizací (ano nebo ne). Dvacet šest procent pacientů mělo předchozí SRE, 15 % pacientů mělo PSA nižší než 10 ng/ml a 14 % pacientů dostalo chemoterapii během 6 týdnů před randomizací. Medián věku byl 71 let a 86 % pacientů bylo bělochů. Medián počtu podaných dávek byl 13 u denosumabu a 11 u kyseliny zoledronové.

Xgeva prodloužila dobu do první SRE po randomizaci ve srovnání s kyselinou zoledronovou u pacientů s karcinomem prsu nebo kastračně rezistentním karcinomem prostaty (CRPC) s kostními metastázami (tabulka 2). U pacientů s kostními metastázami způsobenými jinými solidními nádory nebo lytickými lézemi způsobenými mnohočetným myelomem byla Xgeva noninferiorní vůči kyselině zoledronové v oddálení doby do první SRE po randomizaci.

Overall survival and progression-free survival were similar between arms in all three trials.

Tabulka 2: Výsledky účinnosti přípravku Xgeva ve srovnání s kyselinou zoledronovou

Mnohočetný myelom

Účinnost přípravku Xgeva v prevenci příhod souvisejících se skeletem u nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem s léčbou do progrese onemocnění byla hodnocena ve studii 20090482 (NCT01345019), mezinárodní randomizované (1:1), dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované, noninferioritní studii srovnávající přípravek Xgeva s kyselinou zoledronovou. V této studii byli pacienti randomizováni k podávání 120 mg přípravku Xgeva subkutánně každé 4 týdny nebo 4 mg kyseliny zoledronové intravenózně (IV) každé 4 týdny (dávka upravená podle snížené funkce ledvin). Pacienti s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min byli vyloučeni. V této studii byla hlavním ukazatelem účinnosti noninferiorita doby do první příhody související se skeletem (SRE). Dalšími cílovými ukazateli účinnosti byla superiorita času do první SRE, času do první a následné SRE a celkového přežití. SRE byla definována jako některá z následujících příhod: patologická zlomenina, radioterapie kostí, chirurgický zákrok na kostech nebo komprese míchy.

Studie 20090482 zahrnovala 1718 nově diagnostikovaných pacientů s mnohočetným myelomem s kostními lézemi. Randomizace byla stratifikována podle anamnézy předchozího SRE (ano nebo ne), antimyelomového přípravku, který je využíván/plánován k využití v první linii léčby (na bázi nové terapie nebo bez nové terapie ), záměru podstoupit autologní transplantaci PBSC (ano nebo ne), stadia v době diagnózy (International Staging System I nebo II nebo III) a regionu Japonsko (ano nebo ne). Při zařazení do studie 96 % pacientů dostávalo nebo plánovalo dostat v první linii protimyelomovou léčbu založenou na nové terapii, 55 % pacientů mělo v úmyslu podstoupit autologní transplantaci PBSC, 61 % pacientů mělo předchozí SRE, 32 % bylo ve stadiu ISS I, 38 % ve stadiu ISS II a 29 % ve stadiu ISS III a 2 % byla zařazena z Japonska. Medián věku byl 63 let, 82 % pacientů bylo bělochů a 46 % pacientů tvořily ženy. Medián počtu podaných dávek byl 16 u přípravku Xgeva a 15 u kyseliny zoledronové.

Tabulka 3: Výsledky účinnosti přípravku Xgeva ve srovnání s kyselinou zoledronovou

Obrovskobuněčný nádor kostí

Bezpečnost a účinnost přípravku Xgeva pro léčbu obrovskobuněčného nádoru kostí u dospělých nebo skeletálně zralých dospívajících byla prokázána ve dvou otevřených studiích, do kterých byli zařazeni pacienti s histologicky potvrzeným měřitelným obrovskobuněčným nádorem kostí, který byl buď recidivující, neresekabilní, nebo u kterého plánovaná operace pravděpodobně vedla k závažné morbiditě. Pacienti dostávali 120 mg přípravku Xgeva subkutánně každé 4 týdny s dalšími dávkami 8. a 15. den prvního cyklu léčby.

Studie 20040215 byla jednoramenná farmakodynamická a průkazná studie provedená u 37 dospělých pacientů s neresekovatelným nebo recidivujícím obrovskobuněčným nádorem kosti. Pacienti museli mít histologicky potvrzený obrovskobuněčný nádor kosti a radiologický důkaz měřitelného onemocnění z počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) získaný během 28 dnů před zařazením do studie. Pacienti zařazení do studie 20040215 podstoupili CT nebo MRI hodnocení obrovskobuněčného nádoru kostí na začátku a čtvrtletně v průběhu léčby přípravkem Xgeva.

Studie 20062004 byla paralelní kohortová, průkaz konceptu a bezpečnostní studie provedená u 282 dospělých nebo skeletálně zralých dospívajících pacientů s histologicky potvrzeným obrovskobuněčným nádorem kostí a průkazem měřitelného aktivního onemocnění. Do studie 20062004 bylo zařazeno 10 pacientů ve věku 13-17 let . Pacienti byli zařazeni do jedné ze tří kohort: Do kohorty 1 bylo zařazeno 170 pacientů s chirurgicky nezachranitelným onemocněním (např. sakrální nebo spinální ložiska onemocnění nebo plicní metastázy); do kohorty 2 bylo zařazeno 101 pacientů s chirurgicky zachranitelným onemocněním, u nichž zkoušející rozhodl, že plánovaná operace pravděpodobně povede k závažné morbiditě (např. resekce kloubu, amputace končetiny nebo hemipelvektomie); do kohorty 3 bylo zařazeno 11 pacientů, kteří se dříve účastnili studie 20040215. Pacienti podstupovali zobrazovací hodnocení stavu onemocnění v intervalech, které určil jejich ošetřující lékař.

Nezávislá kontrolní komise hodnotila objektivní odpověď u 187 pacientů zařazených a léčených ve studii 20040215 a studii 20062004, u nichž bylo k dispozici výchozí a alespoň jedno post-výchozí radiografické hodnocení (27 z 37 pacientů zařazených do studie 20040215 a 160 z 270 pacientů zařazených do kohorty 1 a 2 studie 20062004). Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla míra objektivní odpovědi pomocí modifikovaných kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1).

Celková míra objektivní odpovědi (RECIST 1.1) byla 25 % (95% CI: 19, 32). Všechny odpovědi byly částečné. Odhadovaný medián doby do dosažení odpovědi byl 3 měsíce. U 47 pacientů s objektivní odpovědí byl medián doby sledování 20 měsíců (rozmezí: 2-44 měsíců) a u 51 % (24/47) trvala odpověď nejméně 8 měsíců. U tří pacientů došlo po objektivní odpovědi k progresi onemocnění.

Hyperkalcemie při malignitě

Bezpečnost a účinnost přípravku Xgeva byla prokázána v otevřené jednoramenné studii, do které bylo zařazeno 33 pacientů s hyperkalcemií při malignitě (s kostními metastázami nebo bez nich) refrakterní na léčbu intravenózními bisfosfonáty. Pacienti dostávali přípravek Xgeva subkutánně každé 4 týdny s dalšími 120 mg dávkami 8. a 15. den prvního měsíce léčby.

V této studii byla refrakterní hyperkalcemie při malignitě definována jako albuminem korigovaný vápník > 12,5 mg/dl (3,1 mmol/l) navzdory léčbě intravenózními bisfosfonáty v období 7-30 dnů před zahájením léčby přípravkem Xgeva. Primárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako korigovaný sérový vápník (CSC) ≤ 11,5 mg/dl (2,9 mmol/l) do 10 dnů po podání přípravku Xgeva. Údaje o účinnosti jsou shrnuty na obrázku 1 a v tabulce 4. Nezdá se, že by souběžná chemoterapie ovlivňovala odpověď na přípravek Xgeva.

Obrázek 1: Korigovaný sérový vápník podle návštěvy u respondérů (medián a mezikvartilové rozpětí)

N= Počet respondérů, kteří obdrželi ≥ 1 dávku zkoušeného přípravku n = Počet respondérů, u kterých nechyběly žádné údaje na počátku a v časovém bodě zájmu

Tabulka 4: Účinnost u pacientů s hyperkalcemií z malignity refrakterní na léčbu bisfosfonáty