Kampagner og erobringer
Da Alexander nærmede sig afslutningen af sit nordlige felttog, fik han besked om, at Theben, en græsk bystat, havde fordrevet de makedonske tropper, som var garnisoneret der. Af frygt for et oprør blandt de andre bystater sprang Alexander i aktion og marcherede sin massive hær – bestående af 3.000 kavalerister og 30.000 infanterister – sydpå hele vejen til spidsen af den græske halvø. I mellemtiden havde Alexanders general, Parmenion, allerede begivet sig til Lilleasien.
Alexander og hans styrker ankom til Theben så hurtigt, at bystaten ikke havde en chance for at samle allierede til sit forsvar. Tre dage efter sin ankomst stod Alexander i spidsen for massakren på Theben. Det var Alexanders håb, at ødelæggelsen af Theben ville tjene som en advarsel til bystater, der overvejede at gøre oprør. Hans intimideringstaktik viste sig at være effektiv; de andre græske bystater, herunder Athen, valgte at love deres alliance med det makedonske imperium eller valgte at forblive neutrale.
I 334 begav Alexander sig ud på sin asiatiske ekspedition og ankom til Troja i foråret samme år. Alexander stod derefter over for den persiske kong Darius III’s hær nær Granciusfloden; Darius’ styrker blev hurtigt besejret. I efteråret var Alexander og hans hær nået over den sydlige kyst af Lilleasien til Gordium, hvor de tog vinteren til hvile. I sommeren 333 stod Alexanders og Darius’ tropper endnu en gang over for hinanden i kamp ved Issus. Selv om Alexanders hær var i undertal, brugte han sin flair for militær strategi til at skabe formationer, der igen besejrede perserne og fik Darius til at flygte. I november 333 erklærede Alexander sig selv for konge af Persien efter at have taget Darius til fange og gjort ham til flygtning.
Det næste punkt på Alexanders dagsorden var hans felttog for at erobre Egypten. Efter at have belejret Gaza på sin vej til Egypten lykkedes det Alexander nemt at opnå sin erobring; Egypten faldt uden modstand. I 331 oprettede han byen Alexandria, der var designet som et knudepunkt for græsk kultur og handel. Senere samme år besejrede Alexander perserne i slaget ved Gaugamela. Med den persiske hærs sammenbrud blev Alexander “konge af Babylon, konge af Asien, konge af de fire verdenskvarterer.”
Alexanders næste erobring var det østlige Iran, hvor han oprettede makedonske kolonier og i 327 indtog fæstningen i Ariamazes. Efter at have taget prins Oxyartes til fange giftede Alexander sig med prinsens datter, Rhoxana.
I 328 besejrede Alexander kong Porus’ hære i det nordlige Indien. Da han var imponeret af Porus, genindsatte Alexander ham som konge og vandt hans loyalitet og tilgivelse. Alexander drog østpå til Ganges, men vendte tilbage, da hans hære nægtede at rykke længere frem. På deres vej tilbage langs Indus blev Alexander såret af Malli-krigere.
I 325, efter at Alexander var kommet sig, drog han og hans hær mod nord langs den barske Persiske Golf, hvor mange blev ofre for sygdom, skader og død. I februar 324 nåede Alexander endelig frem til byen Susa. Desperat efter at bevare sit lederskab og rekruttere flere soldater forsøgte han at forbinde persiske adelsmænd med makedonere for at skabe en herskende klasse. Til dette formål beordrede han i Susa, at et stort antal makedonere skulle gifte sig med persiske prinsesser. Efter at det lykkedes Alexander at rekruttere titusindvis af persiske soldater til sin hær, afskedigede han mange af sine eksisterende makedonske soldater. Dette gjorde soldaterne rasende, og de udtalte sig kritisk om Alexanders nye tropper og fordømte ham for at have adopteret persiske skikke og manerer. Alexander formildede de makedonske soldater ved at dræbe 13 persiske militærledere. Thanksgiving-festen i Susa, som havde været rettet mod at befæste båndet mellem persere og makedonere, formede sig til at blive det stik modsatte.