Amlodipin bedre end Lisinopril?

The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) sammenlignede hos >30 000 hypertensive højrisikopatienter virkningerne på koronar hjertesygdom af 3 behandlingsstrategier: (1) baseret på henholdsvis diuretikumet chlorthalidon, (2) calciumkanalblokkeren (CCB) amlodipin og (3) angiotensinkonverteringsenzym (ACE)-hæmmeren lisinopril.1 ALLHAT, der er sponsoreret af National Heart, Lung, and Blood Institute, skiller sig ud, fordi der ikke opstod nogen forskelle i forekomsten af det primære endepunkt, der bestod af kombinationen af dødelig koronar hjertesygdom og akut myokardieinfarkt.1 Det er ikke overraskende, at ALLHAT-konsortiets opmærksomhed flyttede sig til sekundære endepunkter, såsom slagtilfælde, eller til løst definerede2 komponenter af sekundære endepunkter, såsom hjertesvigt. I sidste ende baserede ALLHAT-undersøgerne deres vigtigste konklusioner på begivenheder, som de ved forsøgets start betragtede som “bløde data, der i bedste fald vil bekræfte eller supplere det primære endepunkt. “3 Endnu vigtigere var det, der ikke var identisk i de 3 behandlingsgrupper, blodtrykket under behandling på trods af ihærdige forsøg på at titrere og kombinere forsøgsmedicinen for at opnå et blodtryk på <140 mm Hg systolisk og 90 mm Hg diastolisk.1 Disse fremtrædende træk ved ALLHAT bør man huske på, når man forsøger at fortolke resultaterne af dette skelsættende forsøg.

I dette nummer af Hypertension offentliggjorde Leenen et al4 en post hoc-analyse, hvor de foretog en direkte sammenligning af kardiovaskulære og andre resultater blandt de 18 102 ALLHAT-deltagere, der tilfældigt blev tildelt amlodipin eller lisinopril. I overensstemmelse med tidligere rapporter1 var forekomsten af det primære koronære endepunkt og den samlede og kardiovaskulære dødelighed ens i de to grupper. De patienter, der tilfældigt blev tildelt lisinopril, havde imidlertid en højere risiko for slagtilfælde, kombineret kardiovaskulær sygdom, gastrointestinal blødning og angioødem, mens risikoen for hjertesvigt var højere i amlodipingruppen.4 Den kardiovaskulære overrisiko var særlig tydelig hos kvinder og sorte patienter. Leenen et al.4 konkluderede, at “i betragtning af alle resultatmålinger i ALLHAT syntes amlodipin at have fordele i forhold til lisinopril”. Dette er en provokerende udtalelse, der er i overensstemmelse med den offentliggjorte litteratur (Tabel), og som er tilbøjelig til i det mindste at bule, hvis ikke knuse, den halo, der omgiver ACE-hæmmerne. Konklusionerne fra Leenen et al.4 understreger vanskeligheden ved at bygge bro over kløften mellem videnskabeligt attraktive patogenetiske koncepter baseret på eksperimentelle modeller5 og den kliniske virkelighed, der betyder noget for patienterne, dvs. begivenhedsfri overlevelse.

Der blev af ALLHAT-undersøgerne tilskrevet i det mindste en del af det bedre kardiovaskulære resultat på amlodipin sammenlignet med lisinopril til den mere udprægede blodtryksreduktion på CCB’en, især hos kvinder og sorte patienter.4 Heart Outcomes Prevention Evaluation study (HOPE)6 og Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE)7 lancerede begrebet om fordele ud over blodtrykssænkning, selv om det baselinejusterede systoliske blodtryk ved det sidste besøg i begge forsøg var signifikant lavere hos de patienter, der tilfældigt blev tildelt ACE-hæmmeren (3.0 mm Hg; P<0,001)6 eller angiotensin II-receptorblokkeren (1,3 mm Hg; P=0,017)7 end hos dem, der blev tildelt henholdsvis placebo6 eller atenolol7. Slagtilfælde er den komplikation ved hypertension, der er mest direkte forbundet med blodtryksniveauet.8 Ikke overraskende viste metaregressionsanalyser offentliggjort af os9,10 og andre forskere11 , at små gradienter i det opnåede systoliske blodtryk i overensstemmelse med store prospektive observationsundersøgelser12 og også i randomiserede kliniske forsøg forklarer størstedelen af forskellene i de kardiovaskulære udfald, hvilket er i overensstemmelse med store prospektive observationsundersøgelser12 og også i randomiserede kliniske forsøg. En opdateret metaregressionsanalyse13 tog ikke kun højde for forskellene i det opnåede systoliske blodtryk mellem de grupper, der blev tildelt tilfældigt i kliniske forsøg, men også for lægemiddelklassen, interaktionen mellem systolisk tryk under behandling og lægemiddelklassen, alder ved randomisering, publikationsår og opfølgningsvarighed. De opdaterede resultater bekræftede, at blodtryksreduktion var langt den vigtigste determinant for det kardiovaskulære resultat.13 I overensstemmelse med de aktuelle ALLHAT-resultater gav CCB’er sammenlignet med ACE-hæmmere en lille blodtryksuafhængig fordel (&14 %; P=0,042) med hensyn til forebyggelse af slagtilfælde, og det samme gjaldt for ACE-hæmmere sammenlignet med CCB’er i forhold til koronar hjertesygdom (&10 %; P=0,028).13 Observationen af, at forekomsten af det primære endepunkt var ens i de 2 behandlingsgrupper i Leenen et al.s undersøgelse4 kan fortolkes som indirekte beviser, der tyder på, at lisinopril-baseret behandling gav større kardiologisk fordel end behandling indledt med amlodipin.

I 2003 bemærkede Blood Pressure Lowering Trialists’ Collaboration, at for alle andre resultater end hjertesvigt var forskellene mellem de randomiserede grupper i kardiovaskulære resultater direkte relateret til det opnåede systoliske blodtryk.11 Den manglende association blandt 34 gennemgåede forsøg skyldtes dog hovedsagelig støjen i 4 af de 4 forsøg, der sammenlignede CCB’er med placebo. Den sammenfattende statistik, der brød sammenhængen, omfattede resultater fra et primærpræventionsforsøg hos ældre patienter og fra 3 sekundærpræventionsforsøg hos diabetespatienter med nyrefunktionsforstyrrelser eller hos højrisikopatienter med koronar hjertesygdom.11 Væsentlige forskelle i de patogenetiske mekanismer, der forårsager venstre ventrikelsvigt under sådanne heterogene forhold, rejser tvivl om den foreslåede konklusion om ingen sammenhæng mellem forebyggelse af hjertesvigt og niveauet af det opnåede systoliske blodtryk.11 I Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA)14 og i A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system (ACTION)15 var de relative risici for hjertesvigt svagt (hazard ratio: 0.84; 95 % CI: 0,66 til 1,05; P=0,13)14 eller signifikant (hazard ratio: 0,71; 95 % CI: 0,54 til 0,94; P=0,015)15 lavere for CCB sammenlignet med atenolol14 eller placebo15 og fulgte gradienterne i systolisk blodtryk, der udgjorde henholdsvis 2,7 mm Hg14 og 6,0 mm Hg15. I overensstemmelse med de epidemiologiske beviser, der kæder hjertesvigt sammen med hypertension, tyder disse observationer14,15 på, at blodtrykssænkning med et CCB eller en hvilken som helst anden klasse af antihypertensive midler bidrager til forebyggelse af venstre ventrikeldysfunktion.

Mærkværdigt nok forekom hjertesvigt i ALLHAT,1,4 såvel som i Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE),16 mod blodtryksgradienten hyppigere på amlodipin end på lisinopril1,4 eller valsartan.16 Dette kunne enten tyde på, at for et givet fald i blodtrykket er blokkere af renin-angiotensinsystemet mere effektive til at forebygge hjertesvigt end CCB’er, eller at blodtrykket er en mindre vigtig prædiktor for kongestivt hjertesvigt end for hjerteanfald og slagtilfælde. I begge forsøg1,4,16 begyndte Kaplan-Meier-estimaterne for hjertesvigt imidlertid først at afvige efter 2 til 3 år, da en større andel af de patienter, der tilfældigt var tildelt ACE-hæmmeren1,4 eller angiotensin II-receptorblokkeren16 , sammenlignet med amlodipin-armen, havde afbrudt den alternative førstelinjebehandling, var gået over og/eller modtog kombinationsbehandling, herunder andenlinjemedicin mod blodtryksnedsættelse.

De fleste klinikere betragter ACE-hæmmere som værende veltolererede antihypertensive lægemidler. I den aktuelle ALLHAT-rapport var tilslutningen til den randomiserede behandling uventet betydeligt lavere i lisinoprilarmen end i amlodipinarmen (efter 5 år, 72,6 % mod 80,4 %). Vedligeholdelsen var lavest hos kvinder og sorte. Årsagen til denne forskel er uklar, men skyldes sandsynligvis bivirkninger, ofte tør hoste på ACE-hæmmere og ankelødem på CCB’er. For lægemidler, der anvendes af hypertensive patienter i årtier, er langtidssikkerhed af største vigtighed. Angioødem er en veldokumenteret, men sjælden bivirkning hos patienter, der tager ACE-hæmmere. Det kan forekomme fra et par timer til 8 år efter første indtagelse af en ACE-hæmmer. Desværre kan der desværre gå i median 10 måneder, før angioødem opstår, og ACE-hæmmeren tages af.17 Denne potentielt dødelige bivirkning blev observeret hos 38 patienter i lisinoprilgruppen, men kun hos 3 patienter, der tilfældigt blev tildelt amlodipin. I lisinopril-armen var raterne 0,72 % hos sorte og 0,26 % hos ikke-sorte. Selv om dødsfald som følge af angioødem er overordentlig sjældne, bør man overveje, at da 30-40 millioner patienter på verdensplan er udsat for ACE-hæmmere, kan denne lægemiddelklasse være ansvarlig for flere hundrede dødsfald om året18 . At der ikke blot er tale om hypotetiske tal understreges af tilfælde af dødeligt angioødem i både ALLHAT1,4 og HOPE6 og også af en nylig rapport fra en enkelt retsmediciner, der beskriver 7 tilfælde af kvælning i forbindelse med ACE-hæmmere inden for en periode på blot 3 år.19

Sluttelig, hvordan skal klinikere omsætte de nye ALLHAT-resultater i deres daglige praksis? Først og fremmest bør de være opmærksomme på, at højt blodtryk er en reversibel risikofaktor, hvor lavere niveauer fører til færre slagtilfælde og hjerteanfald. Desuden har flere skelsættende forsøg, ud over dem, der er anført i tabellen (se reference 10 for en oversigt), i utvetydige vendinger bevist, at CCB’er er stærke, effektive og sikre antihypertensive lægemidler, og at de kan ordineres til højrisikopatienter som førstevalgsmedicin til indikationer, der hidtil har været domineret af hæmmere af renin-angiotensinsystemet. Endelig bør man aldrig tage observationsundersøgelser, som er udsat for observatørbias, for pålydende, selv om de skaber overskrifter i de medicinske medier og lægfolk, og selv om de i nogle tilfælde kan være hypotesegenererende. Leenen et al.4’s analyse sætter en definitiv stopper for det, der blev kaldt CCB-kontroversen, som florerede i mere end et årti. Kun randomiserede forsøg giver beviser, der er stærke nok til at være nyttige i behandlingen af hypertensive patienter, som allerede i dag udgør 20-30 % af verdens befolkning, en andel, der sandsynligvis vil stige støt i løbet af de næste årtier.

De holdninger, der kommer til udtryk i denne leder, er ikke nødvendigvis redaktørernes eller American Heart Associations holdninger.

Fodnoter