ARVC: Er det sikkert at træne?

Arrhythmogen højrekventrikulær kardiomyopati (ARVC) er en genetisk kardiomyopati, der er karakteriseret ved pludselig død i forbindelse med tilbagevendende ventrikulære arytmier og dysfunktion i højre ventrikel (RV), selv om der også kan være ledsagende eller isoleret dysfunktion i venstre ventrikel til stede. Med en anslået prævalens på mellem 1 ud af 1000 og 1 ud af 5000,1 har vores grundlæggende forståelse af ARVC været baseret på en række langsgående registre i løbet af de sidste tre årtier.2-4 En af de tidligste undersøgelser, der beskrev pludselig død med ARVC, viste, at 10 ud af 12 personer døde under træning.5 Siden beskrivelsen af ni familier med et stærkt arveligt mønster i Veneto-regionen i Italien,6 har ARVC været forbundet med et autosomalt dominerende mønster med variabel penetrans, selv om en autosomalt recessiv form også er set. Med fremskridt inden for genetisk testning er mutationer, der involverer det kardiale desmosom, blevet impliceret i op til 60 % af indekstilfældene.7,8 ARVC’s naturlige historie blev godt demonstreret i Johns Hopkins-registret, hvor de kliniske træk hos 100 berørte personer blev nøje beskrevet.3 Størstedelen af disse patienter blev diagnosticeret mellem 20 og 40 år, hvilket rejser begrebet om en indledende “skjult fase”, hvor asymptomatiske unge individer i risiko for sygdommen overgår til en “elektrisk fase” med symptomatiske ventrikulære arytmier. Mens RV-dilatation og dysfunktion er almindelige, er progression til hjertesvigt (HF) sjælden og omfatter mindre end 10 % af registret.3

Den skadelige rolle af motion i ARVC er relateret til både pludselig død, der opstår under motion, og symptomatisk progression af RV-dysfunktion. I en tidlig multicenterserie af 42 post mortem-tilfælde, der blev tilskrevet ARVC, var 34 dødsfald (81 %) pludselige, hvoraf næsten halvdelen af dem opstod under træning.4 I Veneto-regionen i Italien blev ramte personer begrænset fra træningsaktivitet og indskrevet i et familiært ARVC-register, der begyndte i 1980.2 Desuden blev der i Italien i 1982 indført screening før deltagelse, herunder 12 led elektrokardiogrammer (EKG) for alle konkurrencesportsudøvere. Med denne ændring i praksis faldt antallet af pludselige dødsfald blandt unge atleter i 1979 fra 3,6 pr. 100.000 personår til 0,43 pr. 100.000 personår fra 2001 til 2004.9 En vigtig faktor i denne ændring var identifikation af unge personer med ARVC og begrænsning af sport.9 Selv med sportslig EKG-screening i Veneto fra 1979-1999 forekom der stadig pludselig død, med en fem gange højere forekomst af ARVC-relateret pludselig død hos atleter end hos ikke-atleter.10

Da desmosomer sørger for intercellulær integritet, antages det, at udholdenhedsatleter med genetisk disposition for ARVC er mest udsat for fænotypisk udtryk. Den hæmodynamiske indvirkning af træning blev påvist i en undersøgelse af atleter, hvor RV shear stress steg 125 % ved langvarig anstrengende træning sammenlignet med 14 % på venstre side11 . Med dette øgede stræk på den tyndvæggede højre ventrikel menes effekten af motion hos personer med ARVC at fremme nedbrydning af desmosomerne, som i sidste ende udløser fibrofedtudskiftning af RV-væggene.

For yderligere at styrke motionens negative rolle i ARVC blev en heterozygot plakoglobin-deficient musemodel trænet kraftigt i sammenligning med kontrolmus af vildtype. Ved vedvarende motion viste de desmosomale mutantmus en klar tilbøjelighed til at udvikle en ARVC-fænotype i form af RV-forstørrelse, systolisk dysfunktion og ventrikulære arytmier i sammenligning med en vildtype-kontrol.12 Interessant nok var belastningsreducerende behandling i form af furosemid og nitrater i stand til at bremse denne fænotypiske overgang i den samme musemodel,13 selv om det ikke vides, om dette regime virker hos mennesker.

For nylig blev disse resultater evalueret i humane kohorter. I Johns Hopkins ARVC-registeret blev den fysiske aktivitet hos 87 personer med desmosomale mutationer evalueret.14 Sammenlignet med ikke-atleter var der større sandsynlighed for, at udholdenhedsatleterne udviklede ventrikulære arytmier og HF i løbet af en gennemsnitlig opfølgning på 8,4 år. Desuden oplevede seks ud af otte personer i den øverste kvartil af aktivitetsniveau, som fortsatte med betydelig motion efter deres diagnose, deres første ventrikulær takykardi/ventrikulært flimmerbegivenhed i opfølgningen sammenlignet med kun én ud af otte personer, som reducerede motion efter diagnosen.14

I forbindelse hermed blev 108 indekstilfælde i den nordamerikanske tværfaglige undersøgelse af ARVC differentieret efter sportsdeltagelse som konkurrerende, rekreativ eller inaktiv.15 I løbet af tre års opfølgning blev konkurrerende atleter diagnosticeret med ARVC i en yngre alder, samtidig med at de havde dobbelt så stor risiko for de negative hændelser, hovedsagelig på grund af øget ventrikulær arytmi. Interessant nok var der ingen forskel mellem de inaktive og rekreative sportsgrupper. Dette var på trods af, at 93 % af de rekreative atleter deltog i højdynamiske sportsgrene som løb, cykling, basketball og svømning.

Mens ARVC er blevet tæt forbundet med flere desmosomale mutationer, er der beskrevet en undergruppe af patienter, der opfylder task force-kriterierne for ARVC uden disse typiske mutationer.16 Ved at målrette atleter med ventrikulære arytmier blev der identificeret sikker eller mistænkt ARVC hos 41 ud af 47 atleter, idet kun seks af disse atleter havde patogene mutationer. På samme måde blev 43 “gen-elusive” patienter identificeret i John Hopkins-registret og sammenlignet med en gruppe med desmosomale mutationer.17 Denne særskilte undergruppe viste sig at have udøvet betydeligt mere intensiv træning før deres diagnose, især hos dem, der var under 25 år gamle. Der var også en signifikant lavere forekomst af ARVC i familien (10 % mod 40 %). Disse observationer tyder på to ting. Mens et mindretal af de gen-elusive personer udviser en familiær indflydelse, der indikerer uopdagede genotyper, antyder de betydelige niveauer af fysisk aktivitet i denne gruppe muligheden for, at intens motion alene uden en genetisk mutation kan føre til ARVC-fænotypen.

En opdateret konsensuserklæring vedrørende deltagelse i konkurrencesport fra American Heart Association og American College of Cardiology blev offentliggjort i 2005.18 I betragtning af den øgede prævalens af ventrikulære arytmier og HF ved atletik på højt niveau er det en klasse III-indikation for alle med en sikker, grænsende eller mulig diagnose af ARVC at deltage i konkurrencesport bortset fra lavintensive klasse 1A-sportsgrene, såsom billard, bowling og golf18 . Derudover gav International Task Force Consensus Statement on Treatment of ARVC fra 2015 en klasse IIa anbefaling om, at personer med sikker ARVC holder sig tilbage fra atletiske aktiviteter ud over rekreative sportsgrene med lav intensitet.19 Der blev også givet en klasse IIa anbefaling til asymptomatiske genotypedragere (mulig ARVC) om at overveje at undgå konkurrenceidræt. Det er vigtigt, at en implantabel cardioverter-defibrillator ikke bør placeres blot for at muliggøre sportsdeltagelse uden på anden måde at opfylde de kliniske kriterier for apparatet.

Forskning på området vil fortsat konsolidere vores råd om motion til personer og familier, der er berørt af ARVC. Sammensat og digenisk heterozygositet for desmosomale mutationer, mandligt køn, biventrikulær dysfunktion og ikke-sustained ventrikulær takykardi er blot nogle af de identificerede risikofaktorer for uønskede hændelser, som bedre kan stratificere, hvem der skal begrænses fra aktivitet.19 En nylig undersøgelse illustrerede, at en træningsløbetest på løbebånd kunne fremkalde et unormalt elektrisk substrat hos asymptomatiske genbærere sammenlignet med raske kontroller i form af inducerbare epsilonbølger, for tidlige ventrikelsammentrækninger og forlænget QRS terminal aktiveringsvarighed.20 På samme måde blev atleter med et normalt ekkokardiogram i hvile, men ventrikulære arytmier fra højre ventrikel sammenlignet med raske udholdenhedsatleter og ikke-atleter efter træning.21 Denne gruppe med ventrikulære arytmier havde en signifikant svækket RV-funktion som reaktion på træning, hvilket tyder på subklinisk sygdom. Det er endnu uvist, om disse fund kan være prædiktive for progression mod RV-dysfunktion. Med yderligere data kan risikostratificering forbedres for at hjælpe med at vejlede vores træningsanbefalinger og opfølgning på en mere personlig måde, uanset om det drejer sig om personer med symptomatisk ARVC eller asymptomatiske genetiske bærere.

For nu er det klart, at konkurrencesport bør undgås hos patienter med ARVC. Deltagelse i moderat til højintensiv fritidssport frarådes også. Anbefalingerne vedrørende aktivitetsbegrænsninger hos asymptomatiske genbærere (genotype positiv/fænotype negativ) er der færre data om. Hvis disse personer fortsætter med betydelig fysisk aktivitet, er det nødvendigt med en tæt klinisk opfølgning med særlig opmærksomhed på nye symptomer og gentagne test med EKG-evaluering og hjerteafbildning. Valget mellem magnetisk resonansbilleddannelse og ekkokardiografi samt nytten af motionstestning og signalgennemsnitligt EKG bør afgøres fra sag til sag. Med yderligere forskning kan en forbedret risikostratificering bidrage til at afgrænse den optimale træningsordination og -begrænsning for disse personer.

Tabel 1: Oversigt over tilgængelige konsensusudtalelser vedrørende ARVC og træningsdeltagelse

Demografisk	Anbefaling	Klassifikation
AHA/ACC Scientific Statement: Eligibility for Competitive Athletes with ARVC18
Atletes with possible, borderline, eller sikker ARVC	Deltagelse i de fleste konkurrencesportgrene anbefales ikke med mulig undtagelse af lav-intensitetsklasse 1A-sport	Klasse III
Athleter med ARVC	Profylaktisk ICD placering for at tillade deltagelse i sport anbefales ikke	Klasse III
International Task Force Consensus Statement on the Treatment of ARVC19
Definite ARVC	Bør ikke deltage i konkurrencepræget og/eller udholdenhedssport	Klasse I
Definit ARVC	Restrikte idrætsaktiviteter; mulig undtagelse: fritidssport med lav intensitet	Klasse IIa
ARVC-familiemedlemmer (genbærere, negativ fænotype)	Overvej begrænsning af konkurrenceidrætsaktivitet	Klasse IIa
ARVC-familiemedlemmer (negativ genotype/fænotype)	Overvej begrænsning af konkurrencesportsaktiviteter	Klasse IIb

1. Peters S, Trümmel M, Meyners W. Prævalens af højre ventrikulær dysplasi-cardiomyopati på et hospital uden henvisning. Int J Cardio. 2004;97;97:499-501.
2. Nava A, Bauce B, Basso C, et al. Klinisk profil og langtidsopfølgning af 37 familier med arytmogen højrekventrikulær kardiomyopati. J Am Coll Cardiol 2000;36:2226-33.
3. Dalal D, Nasir K, Bomma C, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: a United States experience. Circulation 2005;112:3823-32.
4. Corrado D, Basso C, Thiene G, et al. Spectrum of clinicopathologic manifestations of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a multicenter study. J Am Coll Cardiol 1997;30:1512-20.
5. Thiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L, Pennelli N. Højre ventrikulær kardiomyopati og pludselig død hos unge mennesker. N Engl J Med 1988;318:129-33.
6. Nava A, Thiene G, Canciani B, et al. Familiær forekomst af højre ventrikeldysplasi: en undersøgelse med ni familier. J Am Coll Cardiol 1988;12:1222-8.
7. Basso C, Corrado D, Marcus FI, Nava A, Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Lancet 2009;373:1289-1300.
8. Groeneweg JA, Bhonsale A, James CA, et al. Klinisk præsentation, langtidsopfølgning og resultater for 1001 patienter og familiemedlemmer med arytmogen højre ventrikulær dysplasi/kardiomyopati. Circ Cardiovasc Genet 2015;8:437-46.
9. Corrado D, Basso C, Pavei A, Michieli P, Schiavon M, Thiene G. Trends in sudden cardiovascular death in young competitive athletes after implementation of a preparticipation screening program. JAMA 2006;296:1593-1601.
10. Corrado D, Basso C, Rizzoli G, Schiavon M, Thiene G. Forøger sportsaktivitet risikoen for pludselig død hos unge og unge voksne? J Am Coll Cardiol 2003;42:1959-63.
11. La Gerche A, Heidbüchel H, Burns AT, et al. Disproportionate exercise load and remodeling of the athlete’s right ventricle. Med Sci Sports Exerc 2011;43:974-81.
12. Kirchhof P, Fabritz L, Zwiener M, et al. Alders- og træningsafhængig udvikling af arytmogen højrekventrikulær kardiomyopati hos heterozygote plakoglobin-deficient-mus. Circulation 2006;114:1799-1806.
13. Fabritz L, Hoogendijk MG, Scicluna BP, et al. Belastningsreducerende behandling forhindrer udvikling af arytmogen højrekventrikulær kardiomyopati hos plakoglobin-deficiente mus. J Am Coll Cardiol 2011;57:740-50.
14. James CA, Bhonsale A, Tichnell C, et al. Motion øger aldersrelateret penetrering og arytmisk risiko hos bærere af arytmogen højre ventrikulær dysplasi/kardiomyopati-associeret desmosomal mutation. J Am Coll Cardiol 2013;62:1290-7.
15. Ruwald AC, Marcus F, Estes NA, et al. Association of competitive and recreational sport participation with cardiac events in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: results from the North American multidisciplinary study of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Eur Heart J 2015;36;36:1735-43.
16. La Gerche A, Robberecht C, Kuiperi C, et al. La Gerche A, Robberecht C, Kuiperi C, et al. Lavere end forventet desmosomal genmutationsprævalens hos udholdenhedsatleter med komplekse ventrikulære arytmier af højre ventrikulær oprindelse. Heart 2010;96;96:1268-74.
17. Sawant AC, Bhonsale A, te Riele AS, et al. Motion har en uforholdsmæssig stor rolle i patogenesen for arytmogen højre ventrikulær dysplasi/kardiomyopati hos patienter uden desmosomale mutationer. J Am Heart Assoc 2014;3:e001471.
18. Maron BJ, Udelson JE, Bonow RO, et al. Eligibility and disqualification recommendations for competitive athletes with cardiovascular abnormalities: Task Force 3: hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen højrekventrikulær kardiomyopati og andre kardiomyopatier samt myokarditis: en videnskabelig erklæring fra American Heart Association og American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol 2015;66;66:2362-71.
19. Corrado D, Wichter T, Link MS, et al. Treatment of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: an international task force consensus statement. Eur Heart J 2015;36;36:3227-37.
20. Perrin MJ, Angaran P, Laksman Z, et al. Exercise testing in asymptomatic gene carriers exposes a latent electric substrate of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2013;62:1772-9.
21. La Gerche A, Claessen G, Dymarkowski S, et al. Træningsinduceret højre ventrikulær dysfunktion er forbundet med ventrikulære arytmier hos udholdenhedsatleter. Eur Heart J 2015;36:1998-2010.

Arytmier og klinisk EP, Hjertesvigt og kardiomyopatier, Ikke-invasiv billeddannelse, Sport og motionskardiologi, Implantabelt udstyr, EP Grundlæggende videnskab, Genetiske arytmiske tilstande, SCD/ventrikulære arytmier, Statiner, Akut hjertesvigt, Magnetisk resonansbilleddannelse, Sport og motion og EKG og stresstest, Sport og motion og billeddannelse

Nøgleord:

American Heart Association, Arrytmogen højre ventrikeldysplasi, Atleter, Pludselig død, Defibrillatorer, Implantable, Desmosomer, Elektrokardiografi, Motionstest, Opfølgningsundersøgelser, Furosemid, Genetisk prædisponering for sygdom, Genetisk testning, Hjerteinsufficiens, Hjerteventrikler, Hæmodynamik, Heterozygot, Magnetic Resonance Imaging, Mutation, Nitrater, Penetrering, Prævalens, Risikofaktorer, Takykardi, Ventrikulær, Ventrikeldysfunktion, højre, Ventrikeldysfunktion, venstre, Ventrikelfunktion, venstre, Ventrikelfunktion, højre, Ventrikelflimmer, Ventrikulære præmature komplekser, gamma Catenin, Sport

< Tilbage til lister