Mennesket har udviklet et immunsystem, der er specialiseret i at bekæmpe mikrobielle infektioner, men visse patogener kan dramatisk forringe effektiviteten. Dette er især tilfældet for virus som HIV, hepatitis C-virus (HCV) eller herpesvirus, som har udviklet effektive immunforsvarsegenskaber. De deraf følgende kroniske infektioner kan give alvorlige sundhedsproblemer. Kronisk HCV-infektion forårsager f.eks. leverskader og kan føre til leverkræft. Reaktivering af latente herpesvirus som cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr-virus (EBV) kan forårsage hepatitis, pneumonitis eller endog kræft. Endelig fører HIV-infektion uvægerligt til tab af immunforsvaret, hvorved de inficerede personers evne til at bekæmpe andre infektioner (f.eks. CMV) forringes. Der er gjort mange bestræbelser på at øge immuniteten i forbindelse med kroniske virusinfektioner med det formål at eliminere patogenet eller i det mindste at reducere de immunpatologiske konsekvenser af viral persistens. Sådanne vaccinationsstrategier er blevet kombineret med direkte antivirale lægemiddelbehandlinger, f.eks. proteasehæmmere og højaktiv antiretroviral terapi ved HIV-infektion og interferon-administration eller ribavirin ved HCV-infektion. I de fleste af de situationer, hvor der anvendes antivirale lægemidler, kan virusbelastningen reduceres betydeligt, og for hiv’s vedkommende mindskes de skadelige langtidsvirkninger af den vedvarende infektion. Resultatet af ribavirin-administration ved kronisk HCV er imidlertid ikke helt så lovende, da leverfibrose forstærkes, selv om viraltiterne sænkes, muligvis som et direkte resultat af lægemidlet. Desuden, og det er vigtigst af alt, er fuldstændig eliminering af patogenet fortsat vanskelig at opnå, selv om den antivirale immunitet i mange tilfælde kan øges betydeligt. Hvor skal vi gå hen herfra? Det ser ud til, at vi må overveje at revidere vores strategi en smule, uden at overse betydningen af antiviral lægemiddelbehandling og styrkelse af TH1/TC1-immuniteten over for virus.
En alternativ terapeutisk strategi til den nuværende vaccinebehandling
Som et alternativ eller supplement til brugen af interferon eller antivirale lægemidler, der effektivt kan sænke virustiterne, består immunmodulerende strategier konventionelt set i at øge det antivirale respons ved direkte at inducere eller forstærke virusspecifikke T-celler. Selv om denne fremgangsmåde kan være effektiv i nogle tilfælde, har den for det meste ikke kunnet påvirke resultatet af kroniske virusinfektioner. For at undgå at blive genkendt af immunsystemet anvender virus forskellige strategier som f.eks. aktiv induktion af immunsuppression, der fører til tab af T-cellefunktion. Svækkelse af T-celleimmuniteten er et fælles træk ved kroniske infektioner, hvilket giver anledning til den mulighed, at mekanismerne til immunundertrykkelse kan være bevaret fra et virus til det næste. Til støtte for denne mulighed er forskellige kroniske infektioner forbundet med systemisk produktion af cytokinet interleukin (IL)-10, som svækker T-cellernes og de antigenpræsenterende cellers funktion ved at hæmme proinflammatorisk cytokinproduktion, kostimulering, ekspression af det store histokompatibilitetskompleks klasse II og sekretion af kemokiner. IL-10-produktion er blevet observeret under infektion med HCV, hepatitis B-virus (HBV), CMV, EBV og – mere kontroversielt – HIV. I nogle tilfælde kan selve virusgenomet selv kode for et IL-10-homolog (CMV og EBV). Vores og andres nylige observation af, at mus, der er kronisk inficeret med lymfocytær choriomeningitisvirus (LCMV), producerer store mængder IL-10, førte til udvikling af et nyt indgreb. I vores undersøgelse blev infektionen løst hos de fleste af de mus, der blev behandlet med et blokerende antistof mod IL-10-receptoren (IL-10R). Disse mus udviklede et normalt antiviralt immunforsvar, tog på i vægt og vendte tilbage til en sund tilstand som følge af neutralisering af IL-10-signalvejen. Yderligere analyser viste, at persistens af LCMV-klon 13 var forbundet med et fald i antallet af dendritiske celler (DC’er), der tilhører CD8α+-undergruppen. CD8α- DC’er stimulerede effektivt IL-10-sekretion via virusspecifikke CD4+ T-celler, hvilket forhindrede viral clearance og derfor muliggjorde viral persistens. Anti-IL-10R-behandling afbrød CD8α- DC’ernes evne til at inducere IL-10-sekreterende “TR1-lignende” celler og forbedrede derved TH1/TC1-immuniteten og løste infektionen hos kronisk inficerede mus.
Hvorvidt IL-10 påvirker resultatet af infektionen, omfanget af immunpatologi, forekomsten af yderligere komplikationer, eller om det kan være den egentlige årsag til persistens, er uklart. IL-10 kunne enten nedregulere proinflammatoriske reaktioner på en generel måde eller mere specifikt hæmme induktionen eller ekspansionen af antivirale CD8+ T-celleeffektorer. Desuden er det blevet foreslået, at IL-10 direkte kan nedsætte levedygtigheden af CD8α+ DC’er, som vi fandt inducerer potent antiviral immunitet, men som slettes under kronisk LCMV-infektion. Uanset hvad har konventionel immunterapi af vedvarende virusinfektioner hidtil været mislykket, og dette arbejde tyder på, at det kan være et afgørende skridt hen imod en vellykket behandling af kroniske infektioner hos mennesker at gribe problemet an fra en anden vinkel.
Blokering af IL-10 for at løse andre kroniske infektioner: tilfældet HCV
Vi mener, at sammenlignelig terapi hos mennesker primært bør være rettet mod HCV-infektion. WHO anslår, at 180 millioner mennesker, ca. 3 % af verdens befolkning, er inficeret med HCV, hvoraf de fleste er kroniske bærere. Kronisk infektion hos patienter, der ikke reagerer på konventionel antiviral eller interferonbehandling, kan føre til leverskader eller leverkræft. HCV er ansvarlig for 50-75 % af alle tilfælde af leverkræft og to tredjedele af alle levertransplantationer i den udviklede verden. De nuværende skøn i USA viser, at 3,9 millioner amerikanere er kronisk inficeret med HCV. Hepatitis C er blevet sammenlignet med en “viral tidsbombe”. Det er derfor af afgørende betydning at udvikle nye strategier for at behandle patienter, der ikke reagerer på konventionel behandling, med succes. Det er kendt, at den systemiske IL-10-produktion kan øges ved kronisk HCV-infektion og er mest dramatisk sammenlignet med andre kroniske virusinfektioner. Mens patienter, der har overstået HCV-infektion, har et robust antiviralt T-cellrespons, observeres dysfunktionelle virusspecifikke effektor-T-cellresponser hos kronisk inficerede patienter. Selv om årsagen til den antivirale T-celle-dysfunktion ved viruspersistens ikke er kendt, kan der påvises øgede HCV-specifikke IL-10-responser hos patienter med kronisk hepatitis C, og eksogen IL-10-behandling resulterer i en øget HCV-viral titer. På baggrund af den nuværende viden bør det derfor afgøres, om anti-IL-10R-blokade genopretter funktionen af antivirale T-celler fra HCV-patienter, først in vitro og derefter i kliniske forsøg.
Det næste skridt ville være at kombinere virale vacciner, antivirale lægemidler eller andre antistoffer med IL-10R-blokade og afgøre, om der kan opnås synergi i bekæmpelsen af virussygdommen med minimale bivirkninger. Det er blevet rapporteret, at program death (PD)-1-ekspression er forbundet med HCV-specifik CD8+ T-celleudmattelse ved akut HCV-infektion. Endvidere induceres PD-1-receptoren (PD-L1, B7-H1), som kan formidle T-celleapoptose, på hepatocytter ved HCV-infektion. Ligeledes udtrykker udtømte antivirale T-celler fra mus, der er kronisk inficeret med LCMV, PD-1, og blokering af PD-1/PD-1L-signalvejen resulterer i en opløsning af infektionen. Vi foreslår derfor, at terapeutiske midler, der blokerer IL-10-signalvejen og PD-1/PD-L1-interaktioner, er meget lovende for behandling af vedvarende virusinfektioner hos mennesker, såsom HCV og muligvis HIV eller CMV. Denne strategi kan være særlig effektiv, når den anvendes i kombination med konventionelle antivirale strategier, vaccine og/eller andre immunmodulerende midler. En sådan innovativ tilgang til behandling af vedvarende virusinfektioner udgør en afvigelse fra de klassiske vaccine-strategier, som uden held har forsøgt at øge den antivirale immunitet ved direkte at øge T-celleeffektorer. Det er vigtigt, at målretning af værtsfaktorer, der ikke interagerer direkte med virussen, vil begrænse muligheden for, at der opstår muterede resistente virusstammer, som det har været tilfældet med en række antivirale lægemidler.
