Ejiofor fik sin filmdebut i tv-filmen Deadly Voyage (1996). Han fortsatte med at blive skuespiller i London. I Steven Spielbergs Amistad gav han støtte til Djimon Hounsous Cinque som tolken Ensign James Covey. I 1999 medvirkede han i den britiske film G:MT – Greenwich Mean Time. I 2000 spillede han hovedrollen i Blue/Orange på Royal National Theatre (Cottesloe-scenen) og senere på Duchess Theatre. Samme år blev hans præstation som Romeo i William Shakespeares Romeo and Juliet nomineret til Ian Charleson Award. Ejiofor blev tildelt Jack Tinker-prisen for den mest lovende nybegynder ved Critics’ Circle Theatre Awards i 2000. For sin præstation i Blue/Orange modtog Ejiofor London Evening Standard Theatre Award for Outstanding Newcomer i 2000 og en nominering til Laurence Olivier Award for Best Supporting Actor i 2001.
Ejiofor havde sin første hovedrolle i film i rollen som Nicky Burkett i Jeremy Camerons It Was an Accident (2000). I 2002 spillede han hovedrollen i Dirty Pretty Things, for hvilken han vandt en British Independent Film Award for bedste skuespiller. I det følgende år var han en del af ensemblebesætningen i Love Actually, spillede hovedrollen i en BBC-filmatisering af Chaucers The Knight’s Tale og medvirkede også i BBC-serien Trust. I 2003 spillede han også hovedrollen som Augustus i radioproduktionen af Rita Doves poetiske drama “The Darker Face of the Earth”, som havde premiere på BBC World Service den 23. august samme år i forbindelse med den internationale dag til minde om slavehandelen og dens afskaffelse. Han spillede en hovedrolle sammen med Hilary Swank i Red Dust (2004), hvor han portrætterede den fiktive politiker Alex Mpondo i Sydafrika efter apartheid.
Han spillede den centrale rolle som prins Alamayou i Peter Spaffords radiospil I Was a Stranger, der blev sendt på BBC Radio 4 den 17. maj 2004, og han spillede guden Dionysos sammen med Paul Scofields Cadmus og Diana Riggs Agave i Andrew Rissiks stykke Dionysos, baseret på Euripides’ Bacchae, der også blev sendt af BBC. Han blev også hyldet for sin præstation som den komplekse antagonist The Operative i filmen Serenity (2005). Ejiofor spillede en revolutionær i filmen Children of Men (2006). Hans sang- og skuespilpræstation i Kinky Boots modtog en Golden Globe Award og en nominering til British Independent Film Award. Han blev også nomineret til BAFTA Orange Rising Star Award i 2006, som anerkender nye britiske filmtalenter. Ejiofors præstation i Tsunami: The Aftermath modtog en Golden Globe Award-nominering for bedste skuespiller – miniserie eller tv-film i 2007.
I 2007 spillede Ejiofor hovedrollen over for Don Cheadle i Talk to Me, en film baseret på den sande historie om Ralph “Petey” Greene (spillet af Cheadle), en afroamerikansk radiopersonlighed i 1960’erne og 1970’erne. Han optrådte på scenen i The Seagull på Royal Court Theatre fra den 18. januar til den 17. marts 2007, og senere samme år gentog han sin rolle som Othello på Donmar Warehouse sammen med Kelly Reilly som Desdemona og Ewan McGregor som Iago. Forestillingen fik positive anmeldelser, hvor især Ejiofor fik stor ros for sin indsats. “Chiwetel Ejiofor leverer en af de mest mindeværdige præstationer af Othello i de seneste år”. Han blev tildelt Laurence Olivier-prisen for bedste skuespiller for sin præstation. Han har også fortalt BBC’s tv-film Partition: The Day India Burned (2007), som var baseret på Indiens deling. Han spillede hovedrollen som Mike Terry i kultfilmen Redbelt fra 2008, der fik positive anmeldelser.
Ejiofor blev udnævnt til Officer of the Order of the British Empire (OBE) i 2008 Birthday Honours. Samme år debuterede han som instruktør i kortfilmen Slapper, som han også skrev, baseret på en idé fra redaktør/instruktør Yusuf Pirhasan. Ejiofor medvirkede sammen med John Cusack i filmen 2012 (2009). Filmen indtjente over 700 millioner dollars og er blandt listen over de mest indtjenende film nogensinde og ligger på en 5. plads over de bedste film i 2009. Han spillede CIA-officeren Darryl Peabody i Salt (2010) og den Golden Globe Award-nominerede hovedrolle som band-skaber Louis Lester i BBC Two-dramaserien Dancing on the Edge (2013), som blev spillet på Starz i USA.
I 2013 påtog Ejiofor sig rollen som Solomon Northup i 12 Years a Slave. Filmen var baseret på Northups erindringer, der blev redigeret i 1968 af historikerne Sue Eakin og Joseph Logsdon, om Northups oplevelser som en fri sort mand i New York, der blev kidnappet i 1841 og solgt som slave i Louisiana. Om castingen sagde instruktør Steve McQueen:
Chiwetel Ejiofor var for mig altid tiltænkt rollen som Solomon Northup. Jeg var på udkig efter en person, der havde den mildhed, den slags menneskelighed. Da jeg vidste, at menneskeligheden ville blive testet under visse tvangstanker og omstændigheder, havde jeg brug for en person, der faktisk kunne holde fast i den, selv i perioder med ekstraordinære prøvelser og ekstraordinære situationer, hvor den ville blive testet til sin absolutte grænse. Han var den eneste person.
På Toronto International Film Festival fortalte Ejiofor, at han kortvarigt tøvede med at spille Northup. “Man venter hele sit liv på, at der kommer et godt manuskript ind ad døren. Du chikanerer din agent og alt det der, og så kommer det, og du læser det, og din første reaktion overrasker dig. Din første reaktion er: ‘Kan jeg gøre det?'” Han accepterede rollen ca. 24 timer senere. Som en del af sin forberedelse lærte Ejiofor at spille violin, samlede slavehistorier, vedligeholdt en slaves oprejste frisure og engagerede sig i noget af det fysiske arbejde, som Northup udførte, f.eks. at plukke bomuld. Da han ikke havde arbejdet sammen med McQueen før, observerede Ejiofor også arbejdsdynamikken mellem instruktøren og medspilleren Michael Fassbender, som arbejdede sammen med McQueen på Hunger (2008) og Shame (2011). Med hensyn til at spille Northup følte Ejiofor et ansvar, da han ikke er amerikaner, for at få historien om Solomon Northup så aktuel, som han kunne, og han tilføjede: “Jeg har været meget taknemmelig for at vise filmen til hans efterkommere og se dem være så stolte af den.”
12 Years a Slave åbnede med stor anerkendelse, og mange kritikere citerede Ejiofor for hans præstation og erklærede ham for en næsten sikker Oscar-nomineret for bedste skuespiller. Fra Owen Gleiberman på Entertainment Weekly: “Det er Chiwetel Ejiofor’s ekstraordinære præstation, der holder sammen på filmen, og som gør det muligt for os at se den uden at blinke. Han spiller Solomon med en mægtig indre styrke, men han lægger aldrig blødt op på det stille mareridt, som er Salomons daglige tilværelse.” Fra Christopher Orr på The Atlantic: “Ejiofor har tidligere leveret bemærkelsesværdige præstationer (Dirty Pretty Things, Serenity, Talk to Me), men dette er langt hans mest essentielle rolle til dato. Stoisk, vagtsom, kompromitterende sig selv lige akkurat nok til at holde sig i live, er han det punkt af stilhed og anstændighed, som filmens galskab drejer sig om.” I sin anmeldelse i The Hollywood Reporter skrev Todd McCarthy: “Ejiofor er fantastisk i en krævende karakter, der bliver sat fysisk, mentalt og følelsesmæssigt på prøve.” Den 16. januar 2014 blev Ejiofor officielt nomineret som bedste skuespiller til den 86. Oscar-uddeling den 2. marts.
I september 2013 var Ejiofor på vej til at portrættere Patrice Lumumba i en filmatisering af Aimé Césaires A Season in the Congo, en rolle, som han havde spillet på scenen på Young Vic. Joe Wright, der instruerede stykket, skulle også instruere filmen.
I 2014 spillede Ejiofor hovedrollen i den nigerianske film Half of a Yellow Sun sammen med Thandie Newton.
Det blev annonceret i juni 2014, at Ejiofor skulle spille den virkelige narkohandler Thomas McFadden i en film baseret på bogen Marching Powder: A True Story of Friendship, Cocaine, and South America’s Strangest Jail, skrevet af McFadden og den australske journalist Rusty Young. I 2016 spiller Ejiofor sammen med sin ven Benedict Cumberbatch og spiller Baron Mordo i Marvel-filmen Doctor Strange. Samme år blev det annonceret, at han skulle spille Peter i den kommende film Mary Magdalene, skrevet af Helen Edmundson og instrueret af Garth Davis. 1. november 2017 blev han officielt valgt til rollen som Scar i den computeranimerede genindspilning, The Lion King (2019) instrueret af Jon Favreau. Ejiofor, der blev spillet af Jeremy Irons i den animerede film fra 1994, beskrev Scar som mere “psykologisk besat” og “brutaliseret” end i originalen. Ejiofor udtalte: “Især med Scar, uanset om det er en stemmekvalitet, der giver mulighed for en vis selvtillid eller en vis aggression, at man altid ved, at man til sidst spiller en person, der har evnen til at vende alt på hovedet på et splitsekund med uhyrlige voldshandlinger – det kan fuldstændig ændre temperaturen i en scene.” Han sagde også, at ” forholdet er fuldstændig ødelagt og brutaliseret af Scars måde at tænke på. Han er besat af denne sygdom af sit eget ego og sit eget ønske.” Favreau sagde om castingen af Ejiofor, ” er bare en fantastisk skuespiller, som bringer os en smule af den midtatlantiske kadence og et nyt syn på karakteren. Han bringer denne følelse af en Shakespeare-skurk med sig på grund af sin baggrund som skuespiller. Det er vidunderligt, når man har en så erfaren og rutineret person som Chiwetel; han puster bare så vidunderligt liv i denne karakter.” Ejiofor fortalte i 2019 dokumentarfilmen The Elephant Queen.
I 2019 debuterede Ejiofor som spillefilmsinstruktør med The Boy Who Harnessed the Wind, der er tilpasset William Kamkwambas erindringsbog af samme navn om en dreng, der byggede en vinddrevet vandpumpe i Malawi.
