Condemned 2: Bloodshot udspiller sig 11 måneder efter begivenhederne i det første Condemned. Det mystiske fænomen, der forårsager vanvittig vold og massepsykose blandt Metro Citys hjemløse befolkning, er kun blevet værre, og massive optøjer bryder ud i hele byen. Hovedpersonen Ethan Thomas, der har sagt op fra FBI’s Serial Crime Unit efter begivenhederne i Serial Killer X-undersøgelsen, er blevet fanget i en nedadgående spiral og befinder sig nu i en hjemløs, voldelig og alkoholiseret situation. Han lider stadig af paranormale visioner, og hans alkoholisme manifesterer sig endda som et antagonistisk alter ego, der håner ham under hans hallucinationer.
På ordre fra direktør Farrell bliver Ethan rekrutteret tilbage til SCU for at efterforske mordet på sin tidligere mentor Malcolm Vanhorn. Han får hjælp af sin gamle partner Rosa og kommanderes af den fjendtlige og antagonistiske agent Dorland, SCU’s taktiske chef. I løbet af Ethans efterforskning opdager han, at hans nemesis Serial Killer X stadig er i live, idet han er blevet plejet af sin onkel Malcolm Vanhorn efter at være blevet skudt i hovedet i slutningen af den oprindelige Condemned. Serial Killer X dræbte Malcolm Vanhorn samt Metro Citys borgmester Rachel Mars og kidnapper til sidst direktør Farrell.
Ethan og Rosa finder også ud af, at kilden til alle byens problemer er en hemmelig organisation kendt som “Oro”, den kult, der blev antydet i den første Condemned, hvis medlemmer bruger smertefulde metalimplantater til at udvikle soniske kræfter, der giver dem mulighed for at påvirke og kontrollere resten af menneskeheden. Rosa teoretiserer, at de er kilden til alle menneskehedens forbrydelser, krige og had.
Serial Killer X, der har lært om Oro, ønsker nu at udnytte deres soniske evne, og er i øjeblikket ved at dræbe og dissekere Oro-medlemmer for at opnå denne evne. Oro er meget mere magtfulde end tidligere antaget; deres medlemmer omfatter mange højtstående medlemmer af samfundet, herunder borgmester Mars, direktør Farrell og agent Dorland. Oro kontrollerer også SCU, og Dorland og hans taktiske hold forsøger at dræbe Ethan, da han opdager deres hemmelighed. Ethan kæmper tilbage med hjælp fra Rosa og SCU-agent Pierce LeRue og endda Serial Killer X, som redder Ethan fra SCU og kalder det “en fremtidsinvestering”.
Malcolm Vanhorn, som har brugt sit liv på at bekæmpe Oro, efterlader Ethan en videobesked, der afslører den endelige sandhed; Ethans forældre var Oro-medlemmer, der hoppede af fra organisationen og blev dræbt for det. Ethan selv er “The Remedy”, et længe profeteret væsen med “perfekt udviklede” stemmebånd, der er i stand til at generere Oro’s soniske kraft uden de metalimplantater, som Oro’erne bruger. Ethans evne er stærkere end Oros, og han er i stand til at ødelægge kød og knogler. Remedy er bestemt til at være “den stemme, der står i modsætning til Oro’s stemme”. Som følge heraf ønsker agent Dorland og Oro’erne Ethan død. Direktør Farrell, der er en del af en splinterfraktion af Oro, som ønsker at rekruttere snarere end at ødelægge Ethan, ofrer sit liv for at frigøre Ethans soniske kræfter, efter at de to bliver trængt op i et hjørne af Agent Dorland.
Ethan fortsætter til halvøen, en kunstig landmasse, hvor Oro’erne har en hemmelig base, hvorfra de overvåger og kontrollerer hele byen. Ved hjælp af sine nyfundne soniske kræfter besejrer Ethan Oro-medlemmerne, ødelægger Oro-maskineriet, der giver dem mulighed for at kontrollere byen, og kæmper derefter mod Dorland i en sonisk duel på den sammenstyrtende halvø. Da Dorland er besejret, informerer Dorland Ethan om, at Oros motiver er “At skabe fjendtlighed, det urokkelige ønske om at kæmpe. For ubevidst at blive … vores beskyttere”. Ethan spørger, hvad de beskytter mod, men får intet svar. Ethan konkluderer derefter, at Dorland ikke selv ved det, at han ikke er andet end en marionet, og den tidligere kommandant kastes i døden. Ethan flygter i en helikopter sammen med Rosa og LeRue, idet han afslår LeRues tilbud om en drink og falder i søvn. I mellemtiden lider USA’s præsident tilsyneladende af et hjerteanfald efter at have modtaget beskeden “The Remedy is among us!”, hvilket antyder, at præsidenten var medlem af Oro.
Endelig vises Serial Killer X, der får Oro-metalimplantater i munden, der ligner Oro Dark Primary, Oro-medlemmet “final boss” Oro, som Ethan bekæmpede og dræbte i slutningen af det første Condemned.
