(Version 7.0; senest opdateret den 29. januar 2021)
Input fra Agnes Y. Y. Lee, MD, MSc; Jean M Connors, MD; Lisa Baumann Kreuziger, MD; Mike Murphy, MD; Terry Gernsheimer, MD; Yulia Lin, MD; Menno Huisman, MD; og Maria DeSancho, MD.
Hvad er COVID-19-associeret koagulopati? Er den forskellig fra dissemineret intravaskulær koagulopati (DIC)?
Det mest almindelige mønster af koagulopati, der observeres hos patienter indlagt med COVID-19, er karakteriseret ved forhøjelser af fibrinogen- og D-dimer-niveauerne og en let forlængelse af PT/aPTT. Dette korrelerer med en parallel stigning i markører for inflammation (f.eks. CRP). I modsætning til det mønster, der ses ved klassisk DIC som følge af bakteriel sepsis eller traume, er forlængelsen af aPTT og/eller PT minimal, trombocytopeni er mild (trombocytantal ~100 x109/L), og laboratorieresultater, der understøtter mikroangiopati, er sjældne.
Sjældne patienter med alvorlig COVID-19-infektion og multiorgansvigt udvikler sig til koagulopati, der opfylder kriterierne for åbenlys DIC i henhold til ISTH-kriterierne. Dette antydes af moderat til svær trombocytopeni (trombocytantal <50 x109/L), forlængelse af PT og aPTT, ekstrem forhøjelse af D-dimer og nedsat fibrinogen (< 1,0 g/L.1 Nytteværdien af viscoelastisk testning undersøges for COVID-19-associeret koagulopati/DIC, men bør ikke anvendes rutinemæssigt til patientbehandling.
Lupus antikoagulanter (LA) er blevet rapporteret hos nogle patienter med COVID-19 som årsag til aPTT-forlængelse. Generelt er LA ikke forbundet med blødning, medmindre de maskerer en underliggende blødningstendens eller har associeret hypoprothrombinæmi (i hvilket tilfælde PT’en vil blive forlænget). Forlængelsen af aPTT kan gøre det nødvendigt at anvende et anti-Xa aktivitetsassay til at overvåge ufraktioneret heparin. Den kliniske betydning af LA i COVID-19 er ukendt, og begrænset dokumentation tyder på, at det er en forbigående laboratorieafvigelse.
Hvad er prognosen hos en patient med COVID-19-associeret koagulopati/DIC?
Patienter med en alvorlig infektion er mere tilbøjelige til at have COVID-19-associeret koagulopati end patienter med en mild infektion, og de, der dør af COVID-19, er mere tilbøjelige til at have opfyldt ISTH-kriterierne for DIC sammenlignet med de overlevende. Forhøjet D-dimer ved indlæggelsen og markant stigende D-dimer-niveauer (3-4 gange) over tid er forbundet med høj dødelighed, hvilket sandsynligvis afspejler koagulationsaktivering fra infektion/sepsis, cytokinstorm og forestående organsvigt.
I indlagte patienter med COVID-19-associeret koagulopati/DIC, hvilke laboratorieparametre bør følges?
Vi anbefaler overvågning af trombocytantal, PT og/eller aPTT, D-dimer og fibrinogen. Forværring af disse parametre, især D-dimer, indikerer progressiv sværhedsgrad af COVID-19-infektion og forudsiger, at mere aggressiv intensiv behandling kan være nødvendig; eksperimentelle terapier mod COVID-19-infektion kan overvejes i denne situation. Forbedring af disse parametre sammen med en stabil eller forbedret klinisk tilstand giver tillid til, at det kan være hensigtsmæssigt at nedtrappe den aggressive behandling.
Hvordan skal en forhøjet D-dimer fortolkes hos en patient med COVID-19?
Da D-dimer er et produkt af tværbundet fibrin, er det en følsom biomarkør til at udelukke venøs tromboembolisme. Mens et normalt niveau af D-dimer udelukker VTE hos patienter med lav klinisk sandsynlighed, er et forhøjet D-dimer imidlertid ikke nødvendigvis et tegn på, at en patient har VTE. Desuden bør en forhøjet D-dimer hos en patient med COVID-19 ikke anvendes som det eneste kriterium for indlæggelse på hospitalet eller for at kræve billeddiagnostik for DVT/PE, medmindre der er andre tegn eller symptomer på VTE. Der kan være mistanke om VTE, hvis D-dimereniveauet ændrer sig fra normalt til unormalt, hvis der er en hurtig stigning i D-dimeren ved seriel overvågning, og/eller hvis der forekommer kliniske tegn eller symptomer. Billedundersøgelser til diagnosticering af PE eller DVT bør foretages i disse scenarier.
Hvilken behandling eller intervention skal vi give til en person med COVID-19-associeret koagulopati/DIC?
Som for alle koagulopatier er behandling af den underliggende tilstand altafgørende. De hidtidige erfaringer tyder på, at COVID-19-infektion sjældent fører til blødning på trods af unormale koagulationsparametre. Den understøttende behandling, herunder blodprodukttransfusion, bør være individualiseret. Blodkomponentbehandling bør ikke iværksættes alene på grundlag af laboratorieresultater, men forbeholdes personer, der bløder, som kræver et invasivt indgreb, eller som på anden måde er i høj risiko for blødningskomplikationer. De traditionelle risikofaktorer for blødning gælder. Der er ingen data til støtte for en bestemt “sikker” grænseværdi for hæmatologiske parametre, og nedenstående tærskelværdier er kun vejledende.
Hos patienter, der ikke bløder, er der ingen dokumentation for, at korrektion af laboratorieparametre med blodprodukter forbedrer resultaterne. Udskiftning kan forværre dissemineret trombose og yderligere opbruge de knappe blodprodukter. Hos en patient, der oplever en klinisk relevant blødning, skal man transfusionere trombocytter (en voksendosis), hvis trombocyttallet er mindre end 50 x 109/L, give plasma (4 enheder), hvis INR er over 1,8, og bestille fibrinogenkoncentrat (4 gram) eller cryopræcipitat (10 enheder), hvis fibrinogenniveauet er mindre end 1,5 g/L. For patienter med alvorlig koagulopati og blødning bør man overveje 4F-PCC (f.eks. 25 enheder/kg) i stedet for plasma, da volumenstatus synes at være en væsentlig faktor, der er forbundet med respiratorisk kompromittering. Den hæmostatiske effektivitet af tranexamsyre (TXA) er ukendt i denne situation.
Bør vi give terapeutisk antikoagulation til en person med COVID-19-associeret koagulopati/DIC? Hvad med dem, der allerede er på antikoagulation på grund af atrieflimren eller en anden indikation?
Et stort NIH-forsøg med flere platforme og adaptivt design, der omfatter tre globale undersøgelser/netværk (REMAP-CAP, ATTACC og ACTIV-4A), blev iværksat for at besvare dette spørgsmål. ACTIV-4A Inpatient og ATTACC indskrev patienter inden for de første 72 timer efter indlæggelse på hospitalet, mens REMAP-CAP anvendte en 48-timers cut-off for dem, der havde brug for organstøtte ved indlæggelsen, og op til 14 dage for dem, der var moderat syge. Patienterne blev randomiseret på en adaptiv måde til at modtage forskellige intensiteter af antikoagulation og/eller trombocythæmmende midler. Det primære resultat var en sammensætning af 21 dages “organstøtteløse” dage, defineret som antallet af hospitalsdage, hvor der ikke var behov for højflow nasal oxygen, invasiv eller ikke-invasiv mekanisk ventilation, vasopressorbehandling eller ECMO-støtte, og dødelighed på hospitalet. Trombose, blødning og samlet dødelighed var sekundære resultater. Patienter, der krævede terapeutisk antikoagulation på grund af andre indikationer (f.eks. mekaniske hjerteklapper), blev udelukket.
For patienter, der krævede ICU-plejeniveau ved indskrivningen (svær tilstand): Pr. 21. december 2020 blev indskrivningen af patienter, der krævede ICU-niveau af pleje, sat på pause på grund af en foreløbig samlet analyse, der påviste futilitet (OR 0,76; 0,60 – 0,97) af fuld dosis antikoagulation med hensyn til at reducere behovet for organstøtte og dødelighed sammenlignet med profylaktisk dosis antikoagulation ved sædvanlig pleje i denne specifikke undergruppe. ICU-plejeniveau blev defineret som behov for nasal oxygen med højt flow, invasiv eller ikke-invasiv mekanisk ventilation, vasopressorbehandling eller ECMO-understøttelse. Peer-reviewed publikation er under udarbejdelse (se foreløbige data i tabellen). I betragtning af bekymringen for sikkerheden (numerisk højere dødelighed og blødning; sandsynligheden for, at terapeutisk dosis er skadelig, er 98,5 %) fraråder vi imidlertid empirisk brug af fuld dosis heparin eller LMWH i denne specifikke undergruppe af COVID-19-patienter, som ikke har andre indikationer for terapeutisk antikoagulation, uden for et klinisk forsøg.
For indlagte patienter, der ikke kræver ICU-niveau af pleje ved indskrivning (moderat tilstand): Den 22. januar 2021 meddelte NIH, at fuld dosis antikoagulation er overlegen i forhold til sædvanlig pleje profylaktisk dosis antikoagulation (proportional OR 1,5; 1,1 – 2,2) med hensyn til at reducere behovet for organstøtte og dødelighed hos moderat syge indlagte COVID-19-patienter. Moderat syge patienter blev defineret som patienter, der krævede hospitalsindlæggelse, men ikke behandling på intensivafdelingen (se ovenfor) på tidspunktet for forsøgets indskrivning. Foreløbige, ikke-vurderede data om trombotiske og blødningsresultater er blevet offentliggjort (se tabel). Indtil der foreligger peer-reviewed data, anbefaler vi derfor, at man ved behandlingen af de enkelte patienter anvender klinisk vurdering og nøje overvejer risikoen for blødning og de udvælgelseskriterier, der er anvendt i disse undersøgelser.
Tabel: Forudpublicering, foreløbig, ikkepeer reviewed data fra Multiplatform Trial
| Moderate State | Severe State | ||||
| Therapeutic | Usual Care | Terapeutisk | Usuel pleje | ||
| Behov for organstøtte* | ~16% | ~23% | N/A | N/A | |
| Dødelighed | 40/699 (5.7%) | 54/699 (7,7%) | 160/453 (35,3%) | 144/442 (32,6%) | |
| Trombotiske hændelser ƚ | 16/853 (1.9%) | 24/742 (3.2%) | 31/460 (6.7%) | 53/448 (11.8%) | |
| ISTH Større blødning | 14/853 (1,6%) | 7/742 (0,9%) | 17/460 (3,7%) | 8/448 (1.8%) | |
*en post-hoc-analyse, ƚ omfatter DVT, PE, MI, iskæmisk slagtilfælde, anden trombotisk hændelse
Planlægningen af den fortsatte registrering i disse multiplatformsforsøg er i gang, mens andre undersøgelser fortsætter med evaluering af andre doseringsregimer og interventioner, såsom antikoagulation i mellemdosis eller trombocythæmmende midler. Vi opfordrer til deltagelse i igangværende kliniske forsøg og epidemiologiske undersøgelser, og vi vil opdatere denne FAQ, når flere data bliver tilgængelige.
Hvad er rimelige grænseværdier for antallet af blodplader eller andre koagulationsparametre til at overveje at tilbageholde antikoagulation hos patienter med COVID-19?
I patienter, der allerede er i antikoagulation for VTE eller atrieflimren, bør de terapeutiske doser fortsætte, men det kan være nødvendigt at holde dem tilbage, hvis antallet af blodplader er mindre end 30-50 x 109/L eller hvis fibrinogenet er mindre end 1,0 g/L. Individuel patientvurdering er nødvendig for at afveje risici for trombose og blødning.
Thromboprofylakse med LMWH anbefales til alle indlagte COVID-19 patienter i fravær af blødning, på trods af unormale koagulationstest, og holdes kun, hvis trombocyttallet er mindre end 20 – 30 x 109/L eller fibrinogenet mindre end 0,5 g/L. En unormal PT eller aPTT er ikke en kontraindikation for farmakologisk tromboprofylakse. Mekanisk tromboprofylakse bør anvendes, når farmakologisk tromboprofylakse er kontraindiceret. Virkningen af den dosisintensitet, der anvendes til farmakologisk tromboprofylakse, på patientresultaterne er ved at blive undersøgt i mange prospektive forsøg.
For yderligere oplysninger se:
- NIH ACTIV Trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients
- Moores et al Prevention, diagnosis and treatment of venous thromboembolism in patients with COVID-19: CHEST Guideline and Expert Panel Report
https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.05.559 - Tromboembolism and Anticoagulant Therapy During the COVID-19 Pandemic: Interim Clinical Guidance from the Anticoagulation Forum
- COVID recommendations from the International Society for Thrombosis and Hemostasis
- Antitrombotic therapy in patients with COVID-19
Se alle COVID-19 FAQs
