REVISIONSARTIKEL
Cystisk fibrose hos voksne: diagnostiske og terapeutiske aspekter*
Paulo de Tarso Roth DalcinI; Fernando Antônio de Abreu e SilvaII
Der er adjungeret professor på afdelingen for intern medicin ved Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brasilien
IIAdjungeret professor på afdelingen for pædiatri og børnebehandling ved Universidade Federal do Rio Grande do Sul UFRGS, Federal University of Rio Grande do Sul School of Medicine, Porto Alegre, Brasilien
Korrespondance til
ABSTRACT
Cystisk fibrose, der tidligere blev betragtet som en børnesygdom, er nu også en sygdom hos voksne. Den øgede levetid har medført en aldring af cystisk fibrose-populationen. De deraf følgende aldersrelaterede medicinske problemer blandt voksne med cystisk fibrose har øget behovet for medicinsk behandling. Disse behov dækkes af et stigende antal ikke-pædiatriske lungelæger og andre ikke-pædiatriske specialister. Formålet med denne gennemgang var at opsummere den nuværende viden om diagnose og behandling af cystisk fibrose hos voksne. I de fleste tilfælde tyder manifestationer af kronisk sinopulmonal sygdom og eksokrin pancreatisk insufficiens på diagnosen. Diagnosen bekræftes af et positivt resultat af en svedtest. Voksne patienter kan imidlertid have pancreastilstrækkelighed og atypiske kliniske træk, undertiden i kombination med normale eller grænseværdige svedtestresultater. I sådanne tilfælde kan identifikation af cystisk fibrose-mutationer og måling af den nasale potentialeforskel have diagnostisk nytteværdi. Den terapeutiske standardtilgang til lungesygdomme omfatter brug af antibiotika, luftvejsrensning, motion, mucolytika, bronkodilatatorer, iltbehandling, antiinflammatoriske midler og ernæringsmæssig støtte. En hensigtsmæssig anvendelse af disse terapier resulterer i, at de fleste cystisk fibrose-patienter overlever op i voksenalderen med en acceptabel livskvalitet.
Nøgleord: Cystisk fibrose; Diagnostik; Terapeutik; Mucoviscidose.
Indledning
Cystisk fibrose (CF) er en genetisk sygdom med autosomal recessiv arvelighed. Den skyldes mutationer i et gen, der er placeret på den lange arm af kromosom 7.(1) Dette gen er ansvarlig for at kode for et 1480 aminosyreprotein, der er kendt som Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR)-proteinet.(2,3) CFTR-proteinet udgør en kloridkanal i den apikale membran i de exokrine epithelceller, der regulerer og deltager i transporten af elektrolytter gennem cellemembranerne.(4) Sygdommens kliniske udtryk er meget varieret. Generelt viser CF sig som en multisystemisk funktionsnedsættelse, der er karakteriseret ved et progressivt tab af lungefunktion, eksokrin pancreasinsufficiens, leversygdom, tarmmotilitetsforstyrrelse, mandlig infertilitet (obstruktiv azoospermi) og høje koncentrationer af svedelektrolytter.(5,6)
Indtil for mindre end 70 år siden var sygdommen, der blev beskrevet af Andersen i 1938 som “cystisk fibrose i bugspytkirtlen”(7), næsten altid dødelig inden for det første leveår. I årenes løb har fremskridt i viden om CF’s fysiopatologi og behandling øget overlevelsen for disse patienter. I USA er den gennemsnitlige overlevelse i dag 36,5 år, og 43 % af alle CF-patienter er over 18 år.(8)
Den øgede levetid for CF-patienter har resulteret i en større andel af aldersrelaterede medicinske problemer og komplikationer i forbindelse med sygdomsprogression, hvilket har ændret behovene for sundhedshjælp. Det krævede især, at forskellige ikke-pædiatriske specialister blev inddraget i behandlingen af disse patienter. Da sygdommens lungemanifestationer er progressive og udgør den vigtigste faktor for prognosen, spiller ikke-pædiatriske lungespecialister en vigtig rolle i den tværfaglige behandling af CF-patienter.(8)
Sigtet med denne artikel var at gennemgå de vigtigste diagnostiske og terapeutiske aspekter af CF hos voksne.
Diagnostik
Tabel 1 viser de diagnostiske kriterier for CF. For at blive diagnosticeret med CF skal en person fremvise mindst ét fænotypisk fund (skema 1), have en familiehistorie med CF eller screenes positiv for CF ved neonatal testning, samt fremvise laboratoriemæssige beviser for CFTR-dysfunktion positiv svedtest eller positiv nasal potential difference (NPD) eller have de to CFTR-genmutationer, der er kendt for at forårsage CF.(5,9)
Svedprøve
Svedprøven med kvantitativ iontophorese med pilocarpin er guldstandarden til bekræftelse af CF-diagnosen.(5,9,10) Opsamlingsmetoderne er Gibson-Cooke-proceduren og Macroduct-svedopsamlingssystemet (Wescor, Logan, UT, USA). I begge tilfælde stimuleres sveden ved ionophorese med pilocarpin, hvorefter den opsamles med papirfilter eller gaze (Gibson-Cooke) eller i et mikroboret rør (Wescor). Prøven analyseres derefter for at bestemme koncentrationen af natriumklorid. Den mindste acceptable svedvolumen er 75 mg ved Gibson-Cooke-proceduren og 15 mL ved Macroduct-systemet. 5,9)
Andre metoder, såsom ledningsevne-måling (ikke-selektiv måling af ioner) og osmolaritetsmåling, kan anvendes som screeningtest. I dette tilfælde bør ændrede eller fejlagtige værdier bekræftes ved hjælp af en kvantitativ svedtest.(5,9)
Svedetesten bør altid fortolkes i den kliniske kontekst. Klorid giver den bedste diagnostiske diskrimination. Måling af natrium er nyttig som kvalitetskontrol. Meget uoverensstemmende værdier tyder på problemer i indsamlingen eller analysen. En kloridkoncentration på over 60 mmol/L er i overensstemmelse med en CF-diagnose. Kloridværdier mellem 40 og 60 mmol/L betragtes som grænseværdier.(5,9)
Alle svedprøver bør udføres mindst to gange hos hver patient, helst med et interval på flere uger mellem prøverne. Hver positiv svedtest bør gentages eller bekræftes ved analyse af mutationer. En svedtest, der giver en grænseværdi, bør gentages. Hvis resultatet fortsat ikke er entydigt, bør der udføres yderligere diagnostiske test. 5)
Analyse af mutationer
Identificering af mutationer, der er kendt som årsag til CF i hvert af CFTR-generne, i forbindelse med en klinisk eller familiemæssig historie, der er forenelig med CF, bekræfter diagnosen. Imidlertid udelukker fundet af kun én mutation eller ingen mutationer i CFTR-genet ikke diagnosen CF.(9) Der er rapporteret tilfælde af ikke-klassisk CF, hvor der ikke er tegn på mutationer i CFTR-generne.(11-13) Derfor kræver eksistensen af komplekse genotyper, modificerende faktorer og svækkende mutationer, at der tages hensyn til kliniske fund i forbindelse med diagnosticering af CF.(14)
Mutationsanalysen giver en høj specificitet til bekræftelse af CF-diagnosen.(9) Dens følsomhed til bekræftelse af CF er imidlertid lav, da der er et stort antal mutationer (over 1000), som vides at forårsage CF, og de kommercielle paneler, der er tilgængelige til denne analyse, undersøger kun et mindretal af disse mutationer.(8) Kun få henvisningscentre har adgang til paneler, der screener for et større antal mutationer eller kan udføre den genetiske sekventering til diagnosticering af de mest atypiske tilfælde.(10)
Nasal potential difference
Afvigelser i ionetransporten i det respiratoriske epitel hos patienter med CF er associeret med et ændret NPD-mønster. Specifikt er der tre karakteristika, der kendetegner CF: a) forhøjet basal NPD; b) større hæmning af NPD efter nasal perfusion med amilorid; og c) lille eller ingen ændring i NPD efter perfusion af det nasale epitel med en kloridfri isoproterenolopløsning.(9)
Et forhøjet NPD, ledsaget af en familiehistorie med CF eller en klinisk profil, der tyder på sygdommen, understøtter diagnosen CF. Fraværet af en stigning i NPD udelukker imidlertid ikke diagnosen CF, da et falsk-negativt resultat kan forekomme ved tilstedeværelse af et betændt epitel. Det anbefales, at NPD evalueres mindst to gange – på forskellige tidspunkter.(9) Denne teknik er dog kun tilgængelig på højt specialiserede centre og kræver streng standardisering.(8)
Komplementære test
I den indledende diagnostiske evaluering anvendes andre komplementære test. Sekundært bidrager de til diagnosen, til at vurdere sygdommens sværhedsgrad og til at planlægge specifikke terapeutiske tilgange. De omfatter evaluering af bugspytkirtelfunktion, lungefunktion, mikrobiologi af sputum, bihuler i ansigtet og det genitourinære system hos mænd (screening for obstruktiv azoospermi).(10)
Den voksne patient
Selv om diagnosen CF normalt stilles i barndommen (i det første leveår i 70 % af tilfældene), er hyppigheden af diagnosen i voksenlivet steget.(8)
I almindelighed præsenterer patienter, der diagnosticeres i voksenlivet, ikke-klassiske former af CF. Selv om sådanne patienter har kronisk luftvejssygdom, er den mindre alvorlig end den, der ses hos patienter med tidligt indsættende CF, og forekomsten af infektion med Pseudomonas aeruginosa er lavere, ligesom hyppigheden af pancreasinsufficiens er lavere hos sent indsættende CF-patienter end hos dem, der diagnosticeres i barndommen. En anden faktor, der bidrager til den diagnostiske vanskelighed, er, at et betydeligt antal af disse patienter præsenterer normale eller grænseværdige svedprøveresultater.(15-17)
En gruppe forfattere beskrev 28 tilfælde af patienter, der boede i Salvador, Brasilien, og som blev diagnosticeret med CF i voksenalderen.(18) Gennemsnitsalderen var 31,1 år, 53,7 % var sorte eller mulatto, og 43 % præsenterede P. aeruginosa i sputumkulturen. Forfatterne understregede vigtigheden af at undersøge CF hos voksne patienter med tilbagevendende luftvejsinfektioner, bihulebetændelse og bronkiektasi. En anden gruppe forfattere beskrev 54 patienter, der blev diagnosticeret med CF i voksenlivet i Campinas, Brasilien. 19 I denne undersøgelse var gennemsnitsalderen 41,8 år, og det forcerede ekspiratoriske volumen i et sekund (FEV1) var 52 %. Desuden havde 85 % af patienterne kronisk produktiv hoste, 6 % havde fed diarré eller fedt i afføringen, og 48 % havde P. aeruginosa i sputumkulturen.
På trods af disse forskelle er CF-diagnosekriterierne for børn de samme som for voksne. 9 Ud over gentagelse af svedprøven kræver diagnosen generelt, at der foretages en mere omfattende mutationsanalyse. Selv om bestemmelse af NPD kan være nyttig, er vanskeligheden ved at standardisere testen en begrænsende faktor i klinisk praksis.(15) I mangel af gastrointestinale symptomer bør differentialdiagnosen omfatte ciliær dyskinesi, mangel på immunoglobulin G og Young’s syndrom.(5)
Behandling
Da CF er en kompleks sygdom, skal behandlingen være holistisk. Anvendelsen af modellen med en tværfaglig tilgang til behandling af sygdommen er baseret på den observation, at oprettelsen af omfattende behandlingscentre for CF hænger sammen med den gradvist bedre prognose for patienterne.(8,20) Derfor følger anbefalingerne til voksencentrene den vellykkede tværfaglige model fra børnecentrene.(8)
På trods af de store fremskridt i viden om CF fokuserer behandlingen af sygdommen fortsat på at løse symptomer og korrigere organdysfunktion.(21,22)
Selv om CF er en multisystemisk sygdom, er lungesvækkelse den vigtigste årsag til morbiditet og mortalitet.(23) Selv om forløbet af den pulmonale komponent af sygdommen uvægerligt er en progressiv forværring, kan en passende terapeutisk tilgang bremse dens progression.(23,24)
Det terapeutiske standardregime for de pulmonale manifestationer omfatter følgende: a) antibiotikabehandling; b) motion og bronchialhygiejne c) mucolytiske midler; d) bronkodilatatorer; e) antiinflammatoriske midler; f) ernæringsmæssig støtte; og g) ilttilskud.(8,23-25)
Antibiotikabehandling
Antibiotika er hjørnestenen i behandlingen af den pulmonale komponent af CF. Patienter med CF bør evalueres rutinemæssigt, ideelt set hver fjerde måned, og undersøgelserne bør omfatte mikrobiologi og antibiogram af sputum.(8)
Antibiotika kan anvendes i fire specifikke kliniske situationer i CF: a) til behandling af infektiøse eksacerbationer; b) til udryddelse eller langtidsbehandling af infektion med Staphylococcus aureus; c) til tidlig udryddelse af P. aeruginosa-infektion; og d) ved suppressiv behandling af kronisk P. aeruginosa-infektion.(26)
Patienter med CF kan have periodisk forværring af de pulmonale manifestationer som følge af luftvejsinfektioner, eksponering for luftforurenende stoffer eller bronchial hyperreaktivitet.(27) Afhængigt af sværhedsgraden af den kliniske profil anvendes orale eller intravenøse antibiotika til intermitterende behandling af eksacerbationerne.(26) For patienter, der præsenterer mere alvorlige eksacerbationer, anbefales behandling med intravenøse antibiotika i 14-21 dage, og indlæggelse på hospital er generelt nødvendig.(25) Valget af antibiotika er baseret på en gennemgang af sputumkulturerne og på de seneste antibiogramresultater.(21,24) Målene for antibiotikabehandlingen omfatter de patogener, der er specifikt relateret til CF, såsom P. aeruginosa, S. aureus og Burkholderia cepacia.(23) Da P. aeruginosa er det hyppigst isolerede patogen hos voksne med CF,(8,28) er behandling med fluoroquinoloner til de milde eksacerbationer, mens kombinationen af et beta-lactam-antibiotikum med et aminoglykosid er indiceret til behandling af svære eksacerbationer.(8)
Generelt set er S. aureus den første bakterie, der dyrkes i luftvejssekretet hos børn med CF, og forbliver en vigtig patogen hos voksne.(29) Tilgangene til behandling af S. aureus omfatter, ud over antibiotikabehandling under eksacerbationer, et kort antibiotikaforløb, når sputumkulturen er positiv, og forlænget antibiotikabehandling fra diagnosetidspunktet.(22,29) Mange forfattere anbefaler tidlig udryddelse af denne bakterie ved hjælp af en antibiotikakur i to til fire uger, selv i fravær af symptomer.(22) Selv om der opnås en vellykket udryddelse i 75 % af tilfældene, forekommer der tilbagefald af infektionen efter ophør af antibiotika.(30) Kontinuerlig antibiotikabehandling med flucloxacillin, der påbegyndes fra diagnosetidspunktet, har vist sig at resultere i færre S. aureus-positive kulturer, mindre hoste og færre hospitalsindlæggelser.(31) Kontinuerlig anti-staphylococcus-behandling kan imidlertid øge forekomsten af infektion med P. aeruginosa.(32) På nuværende tidspunkt er der ikke tilstrækkelig dokumentation til at definere brugen af profylaktisk antibiotikabehandling af S. aureus-infektion.(33)
Erhvervelse og persistens af P. aeruginosa i de nedre luftveje hos CF-patienter er forbundet med højere morbiditet og dødelighed.(34) I begyndelsen har de isolerede stammer et ikke-mucoid udseende og er følsomme over for flere antibiotika.(35) Disse stammer af nyligt opstået infektion kan udryddes med aggressiv behandling med antibiotika. Med tiden opstår der imidlertid P. aeruginosa-stammer med den mucoide fænotype, som er forbundet med en mere accelereret nedgang i lungefunktionen og en større risiko for død. Kronisk infektion med P. aeruginosa af mucoid fænotype er typisk umulig at udrydde, og målet med antibiotikabehandlingen bliver derefter at undertrykke patogenet (36). 36 Når P. aeruginosa er den bakterie, der oprindeligt blev identificeret, anbefales derfor tidlig og aggressiv behandling for at udrydde patogenet og forhindre kronisk infektion. I forbindelse med håndteringen af den tidlige udryddelse af P. aeruginosa er der imidlertid fortsat usikkerhed om den bedste behandlingsregime og dets varighed. Et praktisk alternativ til denne fremgangsmåde består i at administrere kombinationen af oral ciprofloxacin og inhaleret colistin i en periode på tre til seks uger. Hos patienter med recidiv eller hos patienter med indledende identifikation af mucoide stammer anbefales et mere langvarigt (tre måneder) forløb(37). 37) Anvendelse af inhaleret tobramycin i 28 dage har også vist sig at give en betydelig udryddelsesrate(38). 38) Det er også blevet påvist, at kombinationen af intravenøse antibiotika og inhalerede antibiotika er effektiv til udryddelse af sådanne bakterier, selv om denne strategi har økonomiske og logistiske ulemper.(37)
Brug af inhalationsantibiotika er blevet anvendt som en form for suppressiv behandling af kronisk P. aeruginosa-infektion med tegn på forbedring af det kliniske forløb og det funktionelle resultat.(39) I de første undersøgelser blev der anvendt aminoglykosider, især tobramycin, i doser på 60-80 mg (nebuliseret, to til tre gange om dagen). Colistin er blevet anvendt i stor udstrækning i Europa i doser på 500.000-1.000.000 IE (nebuliseret, to gange dagligt). Et præparat af inhaleret phenolfri tobramycin, der administreres i doser på 300 mg to gange dagligt i 28 dage med et frit interval på 28 dage, er den behandlingsform, der er blevet undersøgt mest indgående i kliniske forsøg. På trods af disse fremskridt mangler der stadig evidens for at definere det bedste lægemiddel til kronisk undertrykkelse.(26)
Evidensen for kronisk brug af orale antibiotika hos voksne med CF er ganske ukonklusiv, og denne strategi anbefales derfor ikke.(8) Det er dog blevet påvist, at behandling med orale makrolider forbedrer lungefunktionen og sænker hyppigheden af eksacerbationer hos patienter med P. aeruginosa. De vigtigste påviste bivirkninger er kvalme og diarré. Hepatotoksicitet og ototoksicitet er også blevet observeret. Makrolider synes at udøve deres virkninger ved at virke på den patogene bakterie (påvirker dannelsen af P. aeruginosa-biofilmen) og på værten (immunmodulerende virkninger). Fordelen ved langvarig brug af azithromycin synes at gælde også for patienter uden P. aeruginosa-infektion. Der er en stor heterogenitet i responsen på azithromycin. De undersøgte doser af azithromycin er 250-500 mg/dag og 250 mg (vægt < 40 kg) eller 500 mg tre gange om ugen. 40)
Træning og bronchialhygiejne
Mekaniske foranstaltninger til at øge den mucociliære clearance er en af grundpillerne i behandlingen af CF.(24) Der findes en række respiratoriske terapiteknikker, der anvendes til bronchialhygiejne. 23) De konventionelle teknikker omfatter postural drænage og thorakal percussion i forskellige anatomiske stillinger for at lette fjernelsen af sekret ved hjælp af tyngdekraften. På trods af beviserne for fordelene ved disse teknikker kan de resultere i hypoxi (især hos patienter med alvorlige sygdomme) eller gastroøsofageal refluks. Desuden er disse teknikker tidskrævende og kan ikke udføres uden hjælp, hvilket gør patienterne afhængige af deres plejere og resulterer i lav compliance. Når patienten kommer ind i voksenalderen, bliver autonomi en prioritet. For nylig er der blevet udviklet respiratoriske terapiteknikker, der gør det muligt at foretage bronchialhygiejne uden hjælp. Disse teknikker omfatter følgende: autogen drænage; modificeret autogen drænage; aktiv åndedrætscyklus; tvungen ekspiration; positivt ekspiratorisk tryk ved hjælp af en maske; brug af orale oscillerende apparater; højfrekvente thorakale kompressioner; og intrapulmonal percussiv ventilation. Patienten bør vejledes i valget af teknikker/kombinationer af teknikker og instrueres i den korrekte udførelse af manøvrerne. Behandlingens hyppighed og varighed bør være individuelt tilpasset. Patienter med minimale respiratoriske symptomer har måske kun brug for én session respiratorisk behandling om dagen, mens patienter med mere alvorlig lungesygdom eller med en stor mængde sekretion kan have brug for tre eller flere sessioner om dagen. 24)
Fysisk aktivitet øger luftvejsclearance og udgør en vigtig adjuvans til bronchialhygiejniske foranstaltninger. Motion dæmper nedgangen i lungefunktionen, forbedrer den kardiovaskulære ydeevne, øger den funktionelle kapacitet og forbedrer livskvaliteten. Derfor anbefales motion til voksne patienter med CF.(8) Patienter med mere alvorlig lungesygdom bør vurderes for at afgøre, om der er behov for ilttilskud under fysisk aktivitet.(41) Lungerehabiliteringsregimer giver fordele hos patienter med CF.(8)
Mukolytiske midler
Den unormale viskositet i sputum i CF skyldes neutrofilinduceret frigivelse af ekstracellulært DNA. Anvendelse af inhaleret rekombinant human DNase mindsker viskositeten af sputum i CF ved at nedbryde det ekstracellulære DNA til små fragmenter. Hos patienter over 5 år med en FEV1 på over 40 % af den forudsagte værdi har DNase vist sig at være gavnlig, idet den reducerer antallet af forværringer af lungesygdommen med 22 % og forbedrer FEV1 med 5,8 %. Hos patienter med mere alvorlig lungesygdom (FEV1 < 40 % af forudsagt) er der observeret lungefunktionelle fordele, men der var ingen reduktion i eksacerbationer. Den anbefalede dosis af DNase er 2,5 mg (nebuliseret, en gang om dagen). De vigtigste bivirkninger er hæshed, stemmeforandring og pharyngitis. I de fleste tilfælde er disse symptomer selvbegrænsende.(24)
Nebulisering af den hypertone saltvandsopløsning øger den ciliære transport, forbedrer de reologiske egenskaber af sputum og forbedrer hydreringen af luftvejernes overflade. Forstøvning med 3-7 % saltvandsopløsning forbedrer den mucociliære clearance og lungefunktionen på kort tid. 42) I et nyere klinisk forsøg blev der undersøgt forstøvning af 4 mL 7 % hyperton saltvandsopløsning, som blev administreret i 48 uger. 43) Forfatterne påviste en betydelig forbedring af lungefunktionen, en 56 % reduktion i exacerbationsraten og ingen forværring af den bakterielle infektion eller betændelsen. Derfor er nebulisering af hypertonisk saltvandsopløsning hos CF-patienter, forud for inhalation af bronkodilatatorer, en sikker og økonomisk overkommelig behandling, der giver terapeutiske fordele, som synes at være uafhængige af brugen af DNase.(43)
Men selv om nebuliseret N-acetylcystein er blevet brugt til at reducere sputumviskositeten hos CF-patienter, er der kun lidt dokumentation til støtte for brugen heraf. Desuden kan N-acetylcystein være et luftvejsirriterende middel og forårsage bronkospasme. Der er heller ikke noget grundlag for brugen af oral N-acetylcystein. 23,24(23,24)
Bronchodilatorer
Bronchial hyperreaktivitet er ret almindelig hos CF-patienter og forekommer hos ca. halvdelen af CF-patienterne. Derfor er inhalerede bronkodilatatorer blevet anvendt som en del af standardbehandlingen ved CF. 24(24) 2De midler, der hyppigst anvendes, er de korttidsvirkende 2agonister. De anvendes generelt forud for respiratorisk behandling for at lette luftvejsfrigørelsen(8).(8) Størstedelen af patienterne viser funktionel forbedring efter indgivelse af en korttidsvirkende 2agonist. Selv om data vedrørende brugen af ipratropiumbromid som bronkodilator hos CF-patienter er begrænsede og kontroversielle, rapporterer størstedelen af undersøgelserne om en beskeden funktionel fordel. Derfor bør bronkial hyperreaktivitet vurderes hos alle patienter med CF, og der bør foretages en terapeutisk bronkodilatortest.(23)
Antiinflammatoriske midler
Søgningen efter en antiinflammatorisk strategi, der stopper progressionen af den patofysiologiske proces i CF, har været genstand for talrige undersøgelser. På trods af sådanne bestræbelser er der endnu ikke fundet et effektivt og sikkert lægemiddel til dette formål.44)
Og selv om orale kortikosteroider i en dosis på 1-2 mg/kg på skift synes at forsinke progressionen af lungesygdommen, opvejes fordelene af de betydelige bivirkninger, især udvikling af katarakt og vækstforringelse. Der er endnu ikke meget evidens for brugen af systemiske kortikosteroider til behandling af CF-eksacerbationer. Systemiske kortikosteroider er dog blevet anvendt som en terapeutisk ressource hos patienter med alvorlige eksacerbationer, især ved tilstedeværelse af bronchial hyperreaktivitet.(23)
Inhalerede kortikosteroider er også blevet undersøgt ved CF med det formål at reducere den inflammatoriske proces og mindske lungeskader. Den nuværende dokumentation er imidlertid utilstrækkelig til at fastslå, om der er fordele ved brugen heraf.(45)
Høje doser ibuprofen (20-30 mg/kg/dag) blev undersøgt hos CF-patienter og viste sig at sænke hastigheden af FEV1-nedgang, reducere antallet af hospitalsindlæggelser og forbedre ernæringstilstanden. Ved sådanne doser fordoblede ibuprofen imidlertid også forekomsten af nyreinsufficiens og gastrointestinal blødning, hvilket begrænsede brugen af ibuprofen. Der er også behov for at overvåge serumniveauet af den indgivne medicin. En oversigtsartikel viste, at der mangler evidens for at anbefale brugen af ibuprofen i klinisk praksis.(46)
Andre antiinflammatoriske lægemidler er blevet undersøgt i langt mindre omfang i CF. Selv om montelukast reducerer den eosinofile inflammation i CF, er den kliniske evidens på området ikke entydig.(44)
Næringsmæssig støtte
Næringstilstanden spiller en vigtig rolle i det kliniske forløb af CF. Forringelse af ernæringstilstanden resulterer i ændringer i lungefunktionen og påvirker patienternes overlevelse. Ernæringsintervention bør påbegyndes tidligt, så man undgår forringelse af lungefunktionen og har en positiv effekt på overlevelsen. Alle CF-patienter bør evalueres regelmæssigt for at overvåge ernæringstilstanden og sikre et tilstrækkeligt kalorieindtag(20). 20) Anbefalingen omfatter en fedtholdig kost, hvor 35-40 % af kalorierne kommer fra fedt(8) Patienter med CF kan have behov for 120-150 % af det anslåede daglige minimumsbehov. Et omtrentligt skøn over energibehovet kan foretages ved hjælp af følgende ligning: Samlet energiforbrug = basalstofskifte × 1,1 (dårlig absorptionsfaktor) × 1,5 til 1,7 (aktivitetsfaktor) + 200 til 400 kcal/dag.(47)
Kommercielle orale kosttilskud kan anvendes i udvalgte tilfælde.(8) Disse patienter kan overvåges ved at bestemme 3-dagsindtaget eller ved hjælp af en 24-timers genindtagelsesundersøgelse sammen med antropometrisk evaluering (kropsmasseindeks, armomkreds, muskelomkreds i midten af armen, triceps hudfoldstykkelse og vægttabsprocent), analyse af kropssammensætning (elektrisk bioimpedans) og bestemmelse af perifer muskelstyrke (håndtryksstyrke). Målet er at opretholde et body mass index på 20-25 kg/m2 , idet et body mass index på under 19 kg/m2 er tegn på betydelig underernæring og behov for aggressiv ernæringsmæssig intervention. Behandling af exokrin pancreasinsufficiens og CF-relateret diabetes mellitus er også vigtige komponenter i den ernæringsmæssige tilgang.(47)
Syretilskud
Den pulmonale komponent af CF er progressiv og ledsages i de mest avancerede faser af hypoxæmi og pulmonal hypertension.(23) Behandlingen af hypoxæmi er afgørende for at bremse progressionen af den pulmonale hypertension. Der er imidlertid kun begrænsede data om iltbehandling i CF(8). 8 Derfor er kriterierne for kontinuerlig iltbehandling i CF ekstrapoleret fra undersøgelser af kronisk obstruktiv lungesygdom: arterielt ilttryk lavere end 55 mm Hg under vågen tilstand og ved stueluft; arterielt ilttryk lavere end 59 mm Hg ved tilstedeværelse af ødem i underbenene; polycytæmi; elektrokardiografiske/ ekkokardiografiske tegn på dilaterede højre hjertekamre; eller pulmonal hypertension(9). Nogle CF-patienter udviser også hypoxæmi kun under træning eller under søvn. Oxygenbehandling under træning er indiceret, hvis iltmætningen falder til under 90 %. Natlig iltbehandling er indiceret, hvis iltmætningen er lavere end 90 % i 10 % eller mere af den samlede søvntid. 8) Kontinuerligt positivt luftvejstryk under søvn kan være påkrævet i nogle specifikke situationer. Ikke-invasiv mekanisk ventilation kan være en midlertidig støtteforanstaltning for de patienter med kronisk respiratorisk insufficiens, der afventer en lungetransplantation.(24)
Angang til ekstrapulmonale manifestationer
Patienter med CF og med den exokrine pancreasinsufficiensfænotype bør få tilskud af pancreasenzymer i måltider og mellemmåltider. De indledende voksendoser af enzymer er ca. 500 U lipase/kg/måltid og 250 U lipase/kg/snack. Doserne bør justeres i overensstemmelse med de kliniske behov op til maksimalt 2500 U lipase/kg/måltid og 1250 U lipase/kg/snack. Patienter med pancreasinsufficiens er disponeret for dårlig absorption af de fedtopløselige vitaminer A, D, E og K. Tilskud af disse vitaminer anbefales rutinemæssigt.(8)
Fra 20 til 25 % af CF-patienterne udvikler leversygdom. Kun 6 til 8 % udvikler sig dog til cirrose. Hepatiske funktionstests udviser lav sensitivitet og specificitet for diagnosen. Et ultralydsscoringssystem kunne lette identifikationen af kronisk hepatisk sygdom hos voksne. Der er dokumentation for fordelene ved ursodeoxycholsyre i forbindelse med CF-relateret leversygdom. Den passende dosis er 20 mg/kg/dag i to doser. Levertransplantation har været en vigtig terapeutisk strategi til behandling af CF-patienter med fremskreden kronisk leversygdom. 8)
Forekomsten af diabetes mellitus og glukoseintolerance stiger med alderen. Den kliniske tilstand og lungefunktionen forværres i årene forud for diagnosen diabetes, hvorved overlevelsen forringes. Regelmæssig overvågning ved hjælp af orale glukosetolerancetest gør det muligt at gribe tidligt ind med insulin.(48,49)
Prævalensen af osteoporose varierer fra 38 % til 77 % hos voksne CF-patienter. Principperne for forebyggelse af knoglesygdom består i intens årvågenhed, især i puberteten, ledsaget af fysisk træning og tilskud af calcium samt D- og K-vitamin. Orale eller intravenøse bisfosfonater er nyttige til behandling af etableret sygdom.(50)
Infertilitet ses hos 95 % af alle mænd med CF. Mandlig infertilitet skyldes abnormiteter i reproduktionskanalen, hvilket resulterer i obstruktiv azoospermi.(51,52) Fraværet af spermatozoer bekræfter infertilitet. Spermatozoer kan opnås ved hjælp af teknikker som f.eks. mikrokirurgisk aspiration af sædceller fra epididymis, perkutan aspiration af sædceller fra epididymis og testikelbiopsi. Sådanne patienter kan befrugte deres partnere ved hjælp af assisteret befrugtning med intracytoplasmisk injektion af spermatozoer i oocytten. Det er imidlertid en dyr proces, der kun er tilgængelig i store centre, og succesraten er kun 12-45% pr. cyklus.(53)
Og selv om der er rapporter om nedsat fertilitet hos kvinder med CF, er der blevet sat spørgsmålstegn ved dette. Valget af præventionsmiddel er vanskeligt og skal være individuelt tilpasset. Brugen af orale præventionsmidler kan resultere i en forværring af diabetes samt dårlig absorption og leverdysfunktion. Brugen af bredspektret antibiotika kan imidlertid påvirke absorptionen og effektiviteten af de orale præventionsmidler. Resultaterne for fosteret og moderen under svangerskab hos CF-patienter er generelt gunstige. Gestationen er forbundet med en øget risiko hos CF-patienter med fremskreden lungesygdom (FEV1 < 50 % af forudsagt), diabetes mellitus eller underernæring. Grænseværdierne for klinisk kontraindikation for befrugtning er imidlertid ikke fastlagt. 53)
Overgang fra det pædiatriske team til det voksne team
Processen med at overføre sundhedsplejen af CF-patienter mellem teams, der tager sig af forskellige aldersgrupper, er en vigtig strategi, der skal udvikles i alle CF-behandlingscentre. Ud over fordelen ved en tilgang, der i højere grad er rettet mod specifikke aldersrelaterede kliniske problemer, bør voksenprogrammet prioritere den enkeltes uafhængighed og autonomi. Selv om det er blevet foreslået, at overgangen bør finde sted mellem 16 og 18 år, bør der være fleksibilitet under hensyntagen til patientens modenhed og kliniske status(54). Generelt kræver overgangen klinisk stabilitet i sygdommen. Patienter, der præsenterer alvorlige eksacerbationer eller terminal sygdom, samt patienter, der står på en venteliste til transplantation, er ikke kandidater til overgang.(8)
Lungetransplantation
Lungetransplantation er kendt for at være forbundet med større overlevelse og bedre livskvalitet hos patienter med fremskreden lungesygdom. På grund af CF’s suppurative karakter er der behov for bilateral pneumonectomi for at undgå infektion i den transplanterede lunge. Den mest udbredte teknik er bilateral lungetransplantation ved hjælp af et sekventielt bilateralt kirurgisk indgreb med en kadaverdonor. Lungetransplantation fra en levende donor er et alternativ, især for patienter, der ikke kan vente på en kadaverdonor, selv om det kræver, at modtageren er af lille statur og har en volumenproportionalitet i forhold til de organer, der skal transplanteres(55): FEV1 < 30 % end det forudsagte; alvorlig hypoxæmi; hyperkapni; progressiv funktionsskade eller stigning i varigheden og hyppigheden af hospitalsbehandling for eksacerbationer; livstruende lungekomplikationer som f.eks. hæmoptyse; og øget antibiotikaresistens hos de bakterielle patogener.(56) På grund af CF-patienters længere overlevelse er der blevet sat spørgsmålstegn ved brugen af FEV1 < 30 % af forudsagt som kriterium for transplantationskandidatur.(55) Hastigheden af tilbagegang i lungefunktionen er blevet foreslået som et mere pålideligt kriterium. Der er blevet foreslået en ny model til reference og forudsigelse af dødelighed, baseret på scoren af flere kliniske og funktionelle variabler. Overlevelsesraten 5 år efter transplantation er blevet rapporteret til 50 %.(55)
Fortskridt og perspektiver
En nylig undersøgelse af CF-patienter mellem 2 og 18 år uden kolonisering med P. aeruginosa viste, at vaccination med en bivalent vaccine fremstillet af P. aeruginosa flagellum var effektiv til at reducere risikoen for P. aeruginosa-infektion og derfor kunne øge overlevelsen blandt disse patienter.(57)
Genbehandlingsprincippet indebærer indførelse af RNA eller DNA i epitelcellerne i luftvejene med henblik på at kompensere for den genetiske defekt. Tekniske vanskeligheder omfatter behovet for kontinuerlig genadministration på grund af målcellernes omsætning. Desuden skal det genetiske materiale overvinde de systemiske og lokale pulmonale forsvarsmekanismer. Brugen af virale vektorer til indgivelse af genetisk materiale giver større transduktionseffektivitet. Der er imidlertid ikke fundet nogen metode til at undgå den immunologiske reaktion, der opstår ved genadministration. Selv om brugen af ikke-virale vektorer fremkalder et langt mindre intenst immunologisk respons, er transduktionseffektiviteten lavere. Desuden gør den lave ekspression af CFTR og det episodiske forløb af lungesygdommen det vanskeligt at anvende konventionelle resultater som mål for effektiviteten af genterapien. Derfor er genterapi endnu ikke blevet en klinisk realitet på trods af de mange kliniske forsøg.(58,59)
En fremtidig behandling er stamcelleterapi. Forskellige cellepopulationer, der stammer fra voksen knoglemarv eller fra navlestrengeblod, kan lokalisere en række organer og erhverve fænotypiske og funktionelle egenskaber af specifikke voksne organceller. Det ville gøre det muligt at korrigere den genetiske defekt gennem regenerering af de respiratoriske epitelceller(60).(60) Kendskabet til lungestamceller er imidlertid ret begrænset, og en sådan forskning er stadig i den indledende fase(58,59)
Slutsatser
Da CF nu også er blevet en voksensygdom, kræver behandlingen heraf inddragelse af lungelæger og andre ikke-pædiatriske specialister. Standardbehandlingen af den pulmonale komponent af sygdommen omfatter antibiotikabehandling, bronchialhygiejne, motion, mucolytiske midler, bronkodilatatorer, iltbehandling, antiinflammatoriske midler og ernæringsmæssig støtte. En hensigtsmæssig anvendelse af disse foranstaltninger resulterer i en større overlevelse og en bedre livskvalitet for voksne CF-patienter.
1. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, Grzelczak Z, et al. Identifikation af cystisk fibrose-genet: kloning og karakterisering af komplementært DNA. Science. 1989;245(4922):1066-73. Erratum i: Science 1989;245(4925):1437.
2. Ackerman MJ, Clapham DE. Ionkanaler-grundlæggende videnskab og klinisk sygdom. N Engl J Med. 1997;336(22):1575-86. Erratum i: N Engl J Med. 1997;337(8):579.
3. Barasch J, al-Awqati Q. Defekt forsuring af den biosyntetiske vej i cystisk fibrose. J Cell Sci Suppl. 1993;17:229-33.
4. Rowe SM, Miller S, Sorscher EJ. Cystisk fibrose. N Engl J Med. 2005;352(19):1992-2001.
5. Rosenstein BJ. Hvad er en cystisk fibrose-diagnose? Clin Chest Med. 1998;19(3):423-41, v. Review.
6. Santos CI, Ribeiro JD, Ribeiro AF, Hessel G. Análise crítica dos escores de avaliação de gravidade da fibrose cística: Estado da arte. J Bras Pneumol. 2007;30(3):286-98.
7. Andersen DH. Cystisk fibrose i bugspytkirtlen og dens relation til cøliaki: en klinisk og patologisk undersøgelse. Am J Dis Child. 1938;56:344-99.
8. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D. Cystic fibrosis adult care: consensus conference report. Chest. 2004;125(1 Suppl):1S-39S.
9. Rosenstein BJ, Cutting GR. Diagnosen af cystisk fibrose: en konsensuserklæring. Konsensuspanel for Cystic Fibrosis Foundation. J Pediatr. 1998;132(4):589-95.
10. Karczeski B, Cutting G. Diagnosticering af cystisk fibrose, CFTR-relateret sygdom og screening. Prog Respir Res. 2006;34:69-76.
11. Groman JD, Meyer ME, Wilmott RW, Zeitlin PL, Cutting GR. Variant cystisk fibrosefænotyper i fravær af CFTR-mutationer. N Engl J Med. 2002;347(6):401-7.
12. Groman JD, Karczeski B, Sheridan M, Robinson TE, Fallin MD, Cutting GR. Fænotypisk og genetisk karakterisering af patienter med træk af “ikke-klassiske” former af cystisk fibrose. J Pediatr. 2005;146(5):675-80.
13. Mekus F, Ballmann M, Bronsveld I, Dörk T, Bijman J, Tümmler B, et al. Cystisk fibrose-lignende sygdom, der ikke er relateret til cystisk fibrose transmembran-konduktansregulatoren. Hum Genet. 1998;102(5):582-6.
14. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Ferkol TW, Kercsmar CM. Faldgrube i brugen af genotypeanalyse som det eneste diagnostiske kriterium for cystisk fibrose. Pediatrics. 1999;103(4 Pt 1):823-6.
15. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE. Kliniske manifestationer af cystisk fibrose blandt patienter med diagnose i voksenalderen. Chest. 2004;126(4):1215-24.
16. McWilliams TJ, Wilsher ML, Kolbe J. Cystisk fibrose diagnosticeret hos voksne patienter. N Z Med J. 2000;113(1102):6-8.
17. Widerman E, Millner L, Sexauer W, Fiel S. Health status and sociodemographic characteristics of adults receiving a cystic fibrosis diagnosis after age 18 years. Chest. 2000;118(2):427-33.
18. Lemos AC, Matos E, Franco R, Santana P, Santana MA. Fibrose cística em adultos: aspectos clínicos e espirométricos. J Bras Pneumol. 2004;30(1):9-13.
19. Paschoal IA, de Oliveira Villalba W, Bertuzzo CS, Cerqueira EM, Pereira MC. Cystisk fibrose hos voksne. Lung. 2007;185(2):81-7.
20. Kerem E, Conway S, Elborn S, Heijerman H; Consensus Committee. Standarder for behandling af patienter med cystisk fibrose: en europæisk konsensus. J Cyst Fibros. 2005;4(1):7-26.
21. Ramsey BW. Håndtering af lungesygdomme hos patienter med cystisk fibrose. N Engl J Med. 1996;335(3):179-88. Erratum i: N Engl J Med. 1996;335(15):1167.
22. Ratjen F, Döring G. Cystisk fibrose. Lancet. 2003; 361(9358):681-9.
23. Noone PG, Knowles MR. Standardbehandling af lungesygdom ved cystisk fibrose. In: Yankaskas JR, Knowles MR, redaktører. Cystisk fibrose hos voksne. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. s. 145-73.
24. Marshall BC, Samuelson WM. Grundlæggende terapier ved cystisk fibrose. Virker standardbehandling? Clin Chest Med. 1998;19(3):487-504, vi.
25. Gibson RL, Burns JL, Ramsey BW. Patofysiologi og håndtering af lungeinfektioner ved cystisk fibrose. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(8):918-51.
26. Davies JC. Nuværende og nye antimikrobielle metoder. Prog Respir Res. 2006;34:180-6.
27. Wood RE, Leigh MW. Hvad er en “pulmonal exacerbation” i forbindelse med cystisk fibrose? J Pediatr. 1987;111(6 Pt 1):841-2.
28. Kang SH, Piovesan DM, Hoffmann CF, Franciscatto E, Millán T, Lacerda C, et al. Características dos pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Revista AMRIGS. 2004;48(3):162-70.
29. Conway S, Denton M. Staphylococcus aureus og MRSA. Prog Respir Res. 2006;34:153-9.
30. Kahl B, Herrmann M, Everding AS, Koch HG, Becker K, Harms E, et al. Persisterende infektion med små kolonivariantstammer af Staphylococcus aureus hos patienter med cystisk fibrose. J Infect Dis. 1998;177(4):1023-9.
31. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, Mills J, Heeley ME, Kuzemko JA, et al. Prognose ved cystisk fibrose behandlet med kontinuerlig flucloxacillin fra den neonatale periode. Arch Dis Child. 1994;70(2):84-9.
32. Ratjen F, Comes G, Paul K, Posselt HG, Wagner TO, Harms K, et al. Effekten af kontinuerlig antistaphylocokalbehandling på graden af erhvervelse af P. aeruginosa hos patienter med cystisk fibrose. Pediatr Pulmonol. 2001;31(1):13-6.
33. Smyth A, Walters S. Profylaktisk antibiotika til behandling af cystisk fibrose. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD001912.
34. Emerson J, Rosenfeld M, McNamara S, Ramsey B, Gibson RL. Pseudomonas aeruginosa og andre prædiktorer for dødelighed og morbiditet hos små børn med cystisk fibrose. Pediatr Pulmonol. 2002;34(2):91-100.
35. Burns JL, Gibson RL, McNamara S, Yim D, Emerson J, Rosenfeld M, et al. Longitudinal vurdering af Pseudomonas aeruginosa hos små børn med cystisk fibrose. J Infect Dis. 2001;183(3):444-52.
36. Armstrong D. Pseudomonas aeruginosa: klinisk forskning. Prog Respir Res. 2006;34:131-7.
37. Orenstein DM. Cystisk fibrose. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
38. Gibson RL, Emerson J, McNamara S, Burns JL, Rosenfeld M, Yunker A, et al. Signifikant mikrobiologisk effekt af inhaleret tobramycin hos små børn med cystisk fibrose. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(6):841-9.
39. Döring G, Conway SP, Heijerman HG, Hodson ME, Høiby N, Smyth A, et al. Antibiotikabehandling mod Pseudomonas aeruginosa ved cystisk fibrose: en europæisk konsensus. Eur Respir J. 2000;16(4):749-67.
40. McArdle JR, Talwalkar JS. Makrolider i forbindelse med cystisk fibrose. Clin Chest Med. 2007;28(2):347-60.
41. Ziegler B, Rovedder PME, Lukrafka JL, Oliveira CL, Menna-Barreto SS, Dalcin PTR. Capacidade submáxima de exercício em pacientes adolescentes e adultos com fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(3):263-9.
42. Wark PA, McDonald V, Jones AP. Forstøvet hypertonisk saltvand til behandling af cystisk fibrose. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001506.
43. Elkins MR, Robinson M, Rose BR, Harbour C, Moriarty CP, Marks GB, et al. A controlled trial of long-term inhaled hypertonic saline in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2006;354(3):229-40.
44. Hilliard T, Balfour-Lynn I. Antiinflammatoriske midler. Prog Respir Res. 2006;34:187-94.
45. Dezateux C, Walters S, Balfour-Lynn I. Inhalerede kortikosteroider til behandling af cystisk fibrose. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001915.
46. Dezateux C, Crighton A. Oral behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler ved cystisk fibrose. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001505.
47. Kalnins D, Stewart C, Tullis E, Pencharz PB. Ernæring. In: Yankaskas JR, Knowles MR, redaktører. Cystisk fibrose hos voksne. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 289-307.
48. Alves CA, Aguiar RA, Alves AC, Santana MA. Diabetes melito: uma importante co-morbidade da fibrose cística. J Bras Pneumol. 2007;33(2):213-21.
49. Bridges N, Spowart K. Diabetes in Cystic Fibrosis. Prog Respir Res. 2006;34:278-83.
50. Elkin S. Arthritis, vaskulitis og knoglesygdomme. Prog Respir Res. 2006;34:270-7.
51. Taussig LM, Lobeck CC, di Sant’Agnese PA, Ackerman DR, Kattwinkel J. Fertilitet hos mænd med cystisk fibrose. N Engl J Med. 1972 Sep 21;287(12):586-9.
52. Barreto C, Pinto LM, Duarte A, Lavinha J, Ramsay M. En fertil mand med cystisk fibrose: molekylærgenetisk analyse. J Med Genet. 1991;28(6):420-1.
53. Sueblinvong V, Whittaker LA. Fertilitet og graviditet: fælles bekymringer for den aldrende cystisk fibrose-population. Clin Chest Med. 2007;28(2):433-43.
54. Yankaskas JR, Fernald GW. Sociale spørgsmål for voksne. In: Yankaskas JR, Knowles MR, redaktører: Yankaskas JR, Knowles MR, red. Cystisk fibrose hos voksne. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1999. s. 465-76.
55. Goldberg HJ, Deykin A. Fremskridt inden for lungetransplantation til patienter, der har cystisk fibrose. Clin Chest Med. 2007;28(2):445-57.
56. Yankaskas JR, Mallory GB Jr. Lungetransplantation ved cystisk fibrose: konsensuskonferenceerklæring. Chest. 1998;113(1):217-26.
57. Döring G, Meisner C, Stern M; for Flagella Vaccine Trial Study Group. En dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret fase III-undersøgelse af en flagellavaccine mod Pseudomonas aeruginosa hos cystisk fibrose-patienter. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(26):11020-5.
58. Sueblinvong V, Suratt BT, Weiss DJ. Nye terapier til behandling af cystisk fibrose: ny udvikling inden for gen- og stamcelleterapi. Clin Chest Med. 2007;28(2):361-79.
59. Boyd A. Gen- og stamcelleterapi. Prog Respir Res. 2006;34:221-9.
60. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, et al. Cellefusion er den vigtigste kilde til knoglemarvsafledte hepatocytter. Nature. 2003;422(6934):897-901.
Korrespondance til:
Paulo de Tarso Roth Dalcin
Rua Honório Silveira Dias, 1529/901
Bairro São João, CEP: 90540-070
Porto Alegre, RS, Brasil
Tel 55 51 3330-0521
E-mail: [email protected]
Indsendt: 29. juli 2007
Accepteret efter gennemsyn: 28. august 2007
