Efter to korte skitsefilm og to korte spillefilm (den sort-hvide Stereo og den farvede Crimes of the Future) indgik Cronenberg et samarbejde med Ivan Reitman. Den canadiske regering ydede finansiering til hans film i hele 1970’erne. I denne periode fokuserede han på sine karakteristiske “body horror”-film som Shivers og Rabid, hvoraf sidstnævnte gav pornoskuespillerinden Marilyn Chambers arbejde i en anden genre, selv om Cronenbergs første valg til rollen havde været en dengang lidet kendt Sissy Spacek. Rabid var et gennembrud hos internationale distributører, og hans to næste gyserfilm, The Brood og Scanners, fik større støtte. Selv på dette tidspunkt viste Cronenberg dog variation ved at lave Fast Company mellem The Brood og Rabid, et projekt, der afspejlede hans interesse for bilræs og motorcykelbander.
Cronenberg har nævnt William S. Burroughs og Vladimir Nabokov som påvirkninger. Det måske bedste eksempel på en film, der bevæger sig på grænsen mellem hans værker om personligt kaos og psykologisk forvirring, er Cronenbergs “adaption” fra 1991 af Naked Lunch (1959), hans litterære helt William S. Burroughs’ mest kontroversielle bog, Naked Lunch (1959). Romanen blev betragtet som “umulig at filmatisere”, og Cronenberg erkendte, at en direkte oversættelse til film ville “koste 400 millioner dollars og blive forbudt i alle lande i verden”. I stedet – ligesom i sin tidligere film Videodrome – udviskede han konsekvent grænserne mellem det, der så ud til at være virkelighed, og det, der så ud til at være hallucinationer forårsaget af hovedpersonens stofmisbrug. Nogle af bogens “øjeblikke” (samt hændelser, der er løst baseret på Burroughs’ liv) bliver præsenteret på denne måde i filmen. Cronenberg udtalte, at mens han skrev manuskriptet til Naked Lunch (1991), følte han et øjeblik af synergi med Burroughs’ skrivestil. Han følte, at forbindelsen mellem hans manuskriptskrivningsstil og Burroughs’ prosastil var så stærk, at han for sjov bemærkede, at hvis Burroughs skulle gå bort, “så skriver jeg bare hans næste bog.”
Cronenberg har sagt, at hans film skal ses “fra sygdommens synsvinkel”, og at han f.eks. i Shivers identificerer sig med karaktererne, efter at de er blevet smittet med de anarkistiske parasitter. Sygdomme og katastrofer er i Cronenbergs værk mindre problemer, der skal overvindes, end agenter for personlig transformation. Om sine karakterers transformationer sagde Cronenberg: “Men på grund af vores nødvendighed af at pålægge tingene vores egen opfattelsesstruktur ser vi på os selv som relativt stabile. Men når jeg ser på et menneske, ser jeg faktisk denne malstrøm af organisk, kemisk og elektronisk kaos; flygtighed og ustabilitet, flimren; og evnen til at ændre og transformere og transmutere.” På samme måde forsøger folk, der er kommet til skade i bilulykker, i Crash (1996) at se deres prøvelser som “en befrugtende snarere end en ødelæggende begivenhed”. I 2005 var Cronenberg offentligt uenig med Paul Haggis’ valg af samme navn til sidstnævntes Oscar-vindende film Crash (2004), idet han hævdede, at det var “meget respektløst” over for den “vigtige og skelsættende” J.G. Ballard-roman, som Cronenbergs film var baseret på.
Bortset fra The Dead Zone (1983) og The Fly (1986) har Cronenberg generelt ikke arbejdet inden for Hollywoods mainstream-filmproduktion med store budgetter, selv om han lejlighedsvis har været tæt på at misse. På et tidspunkt blev han overvejet af George Lucas som mulig instruktør til Return of the Jedi (1983), men blev forbigået. Cronenberg arbejdede også i næsten et år på en version af Total Recall (1990), men oplevede “kreative uoverensstemmelser” med producenterne Dino De Laurentiis og Ronald Shusett; en anden version af filmen blev i sidste ende lavet af Paul Verhoeven. Cronenberg, der var fan af Philip K. Dick, forfatteren til “We Can Remember it For You Wholesale”, den novelle, som filmen var baseret på, fortalte i biografien/overblikket over hans arbejde fra 1992, Cronenberg on Cronenberg, at hans utilfredshed med det, han havde forestillet sig, at filmen skulle være, og det, den endte med at blive, gjorde ham så ondt, at han i en periode fik migræne bare af at tænke på den, som om en nål havde stukket ham i øjet.
I slutningen af 1990’erne blev Cronenberg annonceret som instruktør af en efterfølger til en anden Verhoeven-film, Basic Instinct (1992), men denne faldt også til jorden. Hans thriller A History of Violence (2005) er en af hans mest budgetterede og mest tilgængelige film til dato. Han har sagt, at beslutningen om at instruere den var påvirket af, at han havde måttet udskyde en del af sin løn på den lavbudgetterede Spider (2002), men det var en af hans mest anmelderroste film til dato sammen med Eastern Promises (2007), en film om en mands kamp for at få magt i den russiske mafia.
Cronenberg har samarbejdet med komponisten Howard Shore på alle sine film siden The Brood (1979), (se Liste over kendte filminstruktør- og komponistsamarbejder) med undtagelse af The Dead Zone (1983), som blev musikeret af Michael Kamen. Andre faste samarbejdspartnere er skuespilleren Robert Silverman, art director Carol Spier (også hans søster) lydklipper Bryan Day, filmklipper Ronald Sanders, hans søster, kostumedesigner Denise Cronenberg og, fra 1979 til 1988, kameramand Mark Irwin. I 2008 instruerede Cronenberg Howard Shores første opera, The Fly.
Siden Dead Ringers (1988) har Cronenberg arbejdet sammen med filmfotograf Peter Suschitzky på hver af sine film (se Liste over samarbejde mellem filminstruktør og filmfotograf). Suschitzky var kamerachef på The Empire Strikes Back (1980), og Cronenberg bemærkede, at Suschitzkys arbejde på den film “var den eneste af de film, der faktisk så godt ud”, hvilket var en motiverende faktor for at arbejde sammen med ham på Dead Ringers.
Selv om Cronenberg har arbejdet med en række Hollywoodstjerner, er han stadig en trofast canadisk filmskaber, idet næsten alle hans film (herunder de store studiebiler The Dead Zone og The Fly) er blevet optaget i hans hjemlige provins Ontario. Bemærkelsesværdige undtagelser omfatter M. Butterfly (1993), som for størstedelen blev optaget i Kina, Spider og Eastern Promises (2007), som begge primært blev optaget i England, og A Dangerous Method (2011), som blev optaget i Tyskland og Østrig. Rabid og Shivers blev optaget i og omkring Montreal. De fleste af hans film er i det mindste delvist blevet finansieret af Telefilm Canada, og Cronenberg, der er en varm tilhænger af statsstøttede filmprojekter, har sagt: “Ethvert land skal have en national film i lyset af Hollywood”.
Cronenberg har også medvirket som skuespiller i andre instruktørers film. De fleste af hans roller er cameooptrædener, som i filmene Into the Night (1985), Blood and Donuts (1995), To Die For (1995) og Jason X (2002) og tv-serien Alias, men af og til har han spillet større roller, som i Nightbreed (1990) og Last Night (1998). Han har ikke haft større roller i nogen af sine egne film, men han optrådte kortvarigt som gynækolog i The Fly; han kan også skimtes blandt de sexgale horder i Shivers; han kan høres som en usynlig bilbodsbetjent i Crash; hans hænder kan skimtes i eXistenZ (1999); og han optrådte som stand-in for James Woods i Videodrome i optagelser, hvor Woods’ karakter bar en hjelm, der dækkede hans hoved.
I 2008 realiserede Cronenberg to ekstramedieprojekter: udstillingen Chromosomes på filmfestivalen i Rom og operaen The Fly på LaOpera i Los Angeles og Theatre Châtelet i Paris. I juli 2010 afsluttede Cronenberg produktionen af A Dangerous Method (2011), en filmatisering af Christopher Hamptons skuespil The Talking Cure, med Keira Knightley, Michael Fassbender og den hyppige samarbejdspartner Viggo Mortensen i hovedrollerne. Filmen blev produceret af den uafhængige britiske producent Jeremy Thomas.
I 2012 konkurrerede hans film Cosmopolis om Palme d’Or ved filmfestivalen i Cannes 2012.
I oktober 2011-udgaven af Rue Morgue udtalte Cronenberg, at han har skrevet en kompagnon til sin genindspilning af The Fly fra 1986, som han gerne vil instruere, hvis han får chancen. Han har udtalt, at der ikke er tale om en traditionel fortsættelse, men snarere om en “parallelhistorie”.
I en periode så det ud til, som Eastern Promises-produceren Paul Webster fortalte Screen International, at der var en fortsættelse på vej, som ville genforene nøgleholdet bestående af Cronenberg, Steven Knight og Viggo Mortensen. Filmen skulle laves af Websters nye produktionsselskab Shoebox Films i samarbejde med Focus Features og skulle optages i begyndelsen af 2013. I 2012 kommenterede Cronenberg imidlertid, at Eastern Promises-fortsættelsen var faldet til jorden på grund af uenighed om budgettet med Focus Features.
Inspilningen til Cronenbergs næste film, et satiredrama med titlen Maps to the Stars (2014) – med Julianne Moore, Mia Wasikowska, John Cusack og Robert Pattinson – begyndte den 8. juli 2013 i Toronto, Ontario og Los Angeles. Det var første gang, at Cronenberg filmede i USA.
Den 26. juni 2014 blev Cronenbergs kortfilm The Nest offentliggjort på YouTube. Filmen blev bestilt i forbindelse med “David Cronenberg – The Exhibition” på EYE Film Institute i Amsterdam og var tilgængelig på YouTube i udstillingens løbetid indtil den 14. september 2014. Ligeledes i 2014 udgav Cronenberg sin første roman, Consumed.
I et interview i maj 2016 afslørede Viggo Mortensen, at Cronenberg overvejer at trække sig tilbage på grund af problemer med at finansiere sine filmprojekter.
