I 1905 gav Detroits biskop John Foley tilladelse til at oprette et sogn, kaldet Most Blessed Sacrament, for at betjene det katolske samfund i de nyligt udviklede boligområder Woodward Avenue-Boston Boulevard. Den første gudstjeneste i sognet blev afholdt i en gammel skofabrik i august 1905. I begyndelsen var kirken plaget af økonomiske problemer, men byggeriet af kirken blev påbegyndt i 1913 med Henry A. Walsh som arkitekt.
Den udvendige del af kirken stod færdig i 1915, minus de to tårne på Woodward-facaden. Arbejdet med det indre trak ud på grund af mangel på midler. Fader John Connolly, den stiftende præst, holdt den første messe den 13. august 1916 i den nøgne bygning, som stadig var under opførelse. Det indre blev færdigt i 1930 med indvielse af det indre på Thanksgiving samme år.
Den 22. maj 1937 blev Stiftet i Detroit ophøjet til ærkebispedømme, og Most Blessed Sacrament blev valgt som katedralkirke og erstattede St. Patrick, der havde fungeret som katedral siden 1877. Finanserne var mere sikre efter afslutningen af Anden Verdenskrig, og George Diehl blev valgt som Walshs efterfølger til at færdiggøre kirkens ydre. Da det ydre var færdigt, fandt indvielsen af domkirken sted den 17. november 1951. I slutningen af det 20. århundrede havde domkirken brug for modernisering, og der blev udarbejdet planer for en total renovering af det indre under ledelse af Gunnar Birkerts. Den 25. marts 2003 fejrede ærkebispedømmet Detroit genindvielsen af katedralen.
Katedralen er bygget i normannisk gotisk stil og er lavet af Ohio-sandsten med Indiana-kalkstensakcenter. De 22 store, farverige glasvinduer i middelalderstil er designet af Willet Studios fra Philadelphia. Billedhuggeren Corrado Parducci har lavet en stor del af statuerne, der pryder helligdommen. Katedralen rummer to pibeorgler; det ombyggede og opdaterede originale Casavant Frere-orgel med mere end 3.500 piber og et Austin-orgel med 1.745 piber.
