Farmakodynamik:

Er du mere til visuel læring? Tjek vores online videoforelæsninger, og start dit farmakologikursus nu gratis!

Vigtigt: En receptor er den komponent (makromolekyle) i en celle (på eller inde i cellen), der interagerer med lægemidlet, og denne interaktion fører til en kæde af begivenheder, der ændrer cellens aktivitet.

Effektorer

Effektorer er molekyler, der reagerer på lægemidlet (eller mere præcist på lægemiddel-receptorkomplekset) og deltager i den ovennævnte kæde af intracellulære hændelser, der fører til lægemidlets virkninger.

Affinitet

Affinitet er et mål for styrken af bindingen mellem lægemidlet og dets receptor. Et lægemiddels affinitet til sin receptor er med til at bestemme lægemidlets dosis: lav affinitet vil indikere, at der er behov for en højere dosis for at danne tilstrækkeligt mange lægemiddel-receptorkomplekser, der vil føre til en betydelig virkning (se figur).

Selektivitet

Selektivitet er lægemidlets præference for en receptor eller dennes undertype (sammenlignet med andre receptorer eller andre undertyper). Med andre ord er det lægemidlets evne til at frembringe én farmakologisk virkning frem for andre. Hvis et lægemiddel er selektivt, vil det fortrinsvis binde til én receptor, men det kan binde til andre ved at øge dets koncentration. For eksempel blokerer verapamil normalt Ca-kanaler, men det kan blokere Na-kanaler ved høje koncentrationer.

Specificitet

Specificitet er lægemidlets evne til at binde til kun én receptor. Atropin er teknisk set specifikt, fordi det kun virker på acetylcholin (ACh)-receptorer. Atropin er imidlertid ikke selektivt, fordi det binder til alle undertyper og forårsager et utal af farmakologiske virkninger.

Agonisme

Når lægemidlet interagerer med receptoren for at frembringe en række begivenheder, der fører til en farmakologisk virkning, kaldes det agonisme. Isoprenalin er f.eks. en β-adrenoreceptoragonist.

Antagonisme

Når lægemidlet interagerer med receptoren, men ikke frembringer nogen serie af hændelser og derved “blokerer” den potentielle virkning (fysisk eller kemisk), kaldes det antagonisme. For eksempel er propranolol en β-adrenoreceptorantagonist.

Antagonister kan være kompetitive (ved at binde reversibelt til receptoren) eller ikke-kompetitive (ved at binde irreversibelt til receptoren eller ved allosterisk at ændre proteinets/enzymets konformation). Virkningen af en kompetitiv inhibitor kan vendes ved at øge koncentrationen af agonisten, mens dette ikke er tilfældet for ikke-kompetitive inhibitorer.

Synergisme

Når virkningen af et lægemiddel øges, når det gives sammen med et andet lægemiddel, kaldes det for synergisme. Eksempler er aspirin og paracetamol.

Effektivitet

Effektivitet er lægemidlets egenskab til at frembringe den (ønskede) biologiske virkning. Effektivitet anvendes ofte ved sammenligning eller evaluering af lægemidler i kliniske forsøg.

Potens

Potens er den koncentration af et lægemiddel, der kræves for at frembringe en virkning af en bestemt intensitet.

• Den beregnes normalt som den koncentration (eller dosis), der kræves for at frembringe 50 % af lægemidlets maksimale virkning (EC>50).
• EC50 anvendes kun i in-vitro-undersøgelser. Når et lægemiddels styrke måles i en population (dyreforsøg eller humane populationer), anvendes en anden parameter, der kaldes median effektiv dosis eller ED50. ED50 er den dosis, der giver den ønskede virkning (typisk en kvantitativ virkning) hos 50 % af populationen.

Ved anvendelse af disse begreber i kliniske sammenhænge angiver potens blot lægemidlets dosis, hvorimod effekt angiver responsens størrelse (uanset dosis).

Exkretion

Exkretion er den irreversible fjernelse af lægemidlet fra kroppen. Udskillelsen sker hovedsagelig fra leveren og nyrerne, men andre organer (f.eks. lungerne) kan også være involveret.

Eliminering

Eliminering er processen med inaktivering af stoffet med/uden egentlig fjernelse fra kroppen. Eliminering kan ske som følge af udskillelse eller metabolisme/biotransformation af lægemidlet. Mens eliminering således er ren inaktivering af lægemidlet, er udskillelse den fysiske overførsel af lægemidlet (aktiv eller inaktiv form af lægemidlet) fra kredsløbet til udskillelsesvæskerne, f.eks. urin og galde.

Receptorer og effektorer

Receptorer

Der findes fem grundtyper af transmembranreceptorer, som efter binding til lægemidlet eller liganden virker på forskellige måder (se figurer).

1. Intracellulære receptorer: Disse er proteinreceptorer, som kræver, at lægemidlet krydser plasmamembranen; derfor skal lægemidlet være lipofilt. Steroider virker f.eks. ved denne mekanisme.
2. Transmembranenzymer: Et lægemiddel binder sig til den ekstracellulære komponent af denne receptor, som aktiverer en enzymatisk reaktion i den intracellulære komponent.
3. Tyrosinkinase: Når et lægemiddel binder til den ekstracellulære komponent af denne receptor, fører det til dimerisering af de to dele af receptoren intracellulært. Denne dimerisering aktiverer tyrosinkinaseenzymerne og fører derved til fosforylering af tyrosinmolekyler på målproteiner. Væksthormoner og interferoner virker gennem JAK-STAT-kinase-receptorer.
4. Ligand-gated ionkanaler: Disse ionkanaler er ligand-gated, dvs. de er lukkede, indtil receptoren binder til lægemidlet, som så tillader specifikke ioner at passere. F.eks. forårsager lægemidler, der stimulerer GABA-receptorer på neuronerne, kloridtilstrømning (hvilket fører til hyperpolarisering og dermed hæmning).
5. G-proteinkoblede receptorer: I lighed med tyrosinkinase-receptorer fører lægemiddel-receptorbindingen til en interaktion mellem G-proteinet og receptoren. Dette aktiverede G-protein fører derefter til det ønskede farmakologiske respons gennem et eller en række effektormolekyler eller sekundære budbringere. G-protein-koblede receptorer er almindelige receptortyper i kroppen.

Effektorer

Signaltransduktion

Et lægemiddel virker, når det binder til receptoren (ekstracellulært), som et “signal” for den eller de efterfølgende hændelser (intracellulært), der i sidste ende fører til det farmakologiske respons. Denne overførsel af signalet kaldes signaltransduktion, og den intracellulære kæde af begivenheder, der er involveret i denne proces, kaldes signaltransduktionskaskader.

En række molekyler (kaldet sekundære budbringere) kan være involveret i disse kæder af begivenheder. Kaskaderne har til funktion at forstærke signalet fra lægemidlet. Som tidligere nævnt virker G-proteinkoblede receptorer via sekundære budbringere. Et G-protein indeholder en α-underenhed, der binder guanosintrifosfat (GTP), og β- og γ-underenhederne, der forankrer proteinet i membranen.

• α-underenheden dissocieres med de to andre efter lægemiddelreceptorbindingen, og de to dissocierede komplekser kan binde sig til andre enzymer for at generere kaskaderne.
• En almindelig mekanisme er binding af α-underenheden til enzymet adenylylcyklase og aktivering af det, hvilket får ATP i cellen til at blive omdannet til, er cyklisk AMP (cAMP). (Aktiveringen forårsages af G-proteinet af Gs-typen; Gi hæmmer adenylylcyklase). De øgede koncentrationer af uorganisk fosfat kan binde sig til målmolekylet eller andre intermediære effektormolekyler ved fosforylering af proteiner.

Andre eksempler på second messengers er diacylglycerol (DAG), inositol 1,4,5-triphosphat (IP3), som begge aktiveres af G-proteinet af Gq-typen; da G-proteinreceptorer anvender fosforylering som virkningsmekanisme, er de ofte modtagelige for fænomenet desensibilisering.

Opregulering og nedregulering

Opregulering

Opregulering (dvs, forøgelse af antallet) af receptorer forekommer, når receptorens aktivitet er lavere end normalt (f.eks. på grund af langtidsadministration af en antagonist). For eksempel opregulerer indgift af betablokkere β-adrenoreceptorer. Hvis β-blokkere stoppes brat, kan det således forårsage rebound-hypertension på grund af den pludselige stimulering af et stort antal β-adrenoreceptorer.

Downregulering

Downregulering (dvs. fald i antal) er det omvendte af upregulering. Den opstår som følge af gentagen eller langvarig indgift af en agonist. Sammen med nedregulering kan der også forekomme desensibilisering af receptoren over for lægemidlet. Dette er en fysisk-kemisk ændring i receptoren, som gør den uimodtagelig over for lægemidlet; dette kaldes også tachyfylaksi og ses f.eks. ved kronisk stofbrug.

Dose-respons-kurver

Når lægemidlets respons plottes mod dets dosis , viser det en hyperbolisk kurve; hvis man bruger logaritmen af dosis (log), ses en sigmoidkurve.

Denne kurve kan bruges til at påvise den effektive koncentration (eller dosis) af lægemidlet, ved hvilken der opnås 50 % af lægemidlets maksimale respons (EC50). Som tidligere nævnt anvendes EC50 til at beregne/sammenligne lægemidlers styrke.

Emax er den (mindste) koncentration, ved hvilken den maksimale virkning af lægemidlet observeres. Ved Emax er alle receptorer besat af lægemidlet.

Bindingskurver

Når receptorbindingsstatus (% af receptorer bundet) plottes mod lægemiddelkoncentrationen ( eller log), viser den en lignende hyperbolisk (eller sigmoidal) kurve.

Ved hjælp af denne graf kan vi beregne den effektive koncentration, ved hvilken 50 % af receptorerne er bundet (Kd). Kd viser lægemidlets bindingsaffinitet – en høj værdi af Kd angiver, at der kræves en høj koncentration af lægemidlet for at binde 50 % af receptorerne, hvilket indikerer en lav affinitet.

Bmax er lægemidlets maksimale binding. Det er den koncentration, udtrykt som picomol pr. mg protein, ved hvilken alle specifikke receptorer er bundet til lægemidlet. Som følge heraf kan Bmax bruges til at beregne receptorstedets tæthed i et bestemt præparat.

Sparreceptorer

Når en agonist binder til en receptor, kan den frembringe en række begivenheder, som i sidste ende fører til det farmakologiske respons. Denne serie af hændelser kan forstærke lægemidlets virkning, således at kun en relativt lille mængde af lægemiddel-receptorkomplekserne kan være nødvendig for at føre til et maksimalt respons. I dette tilfælde forbliver en procentdel af receptorerne ubesat af lægemidlet, når det maksimale respons er opnået. Disse receptorer kaldes reserve-receptorer.

Spare-receptorer øger, i det mindste teoretisk set, lægemidlets følsomhed.

Toksicitet, toksicitetskurver og terapeutisk forhold

Nedlige virkninger af et lægemiddel er normalt dosisafhængige. For at undersøge lægemidlets effektivitet og toksicitet testes dets virkninger i en population og plottes mod koncentrationen eller dosis. Man opnår sigmoide kurver (hvis logkoncentrationer tages på X-aksen), og de kan afspejle de observerede virkninger.

For eksempel viser et beroligende/hypnotisk middel i følgende figur den beroligende virkning ved et bestemt koncentrationsområde og døden ud over dette område. Den dosis (eller koncentration), ved hvilken lægemidlet udviser den ønskede virkning (sedation) hos 50 % af befolkningen, er ED50.

Den dosis (eller koncentration), ved hvilken lægemidlet udviser de toksiske virkninger (f.eks. respirationsdepression) hos 50 % af befolkningen, er TD50. Den dosis (eller koncentration), ved hvilken lægemidlet har dødelig virkning (død) hos 50 % af befolkningen, er LD50. (Dette bruges til dyreforsøg.)

Det terapeutiske vindue er dosisområdet mellem den mindste effektive koncentration og den mindste toksiske koncentration. Terapeutisk indeks (TI) er defineret som forholdet mellem TD50 og ED50 eller TI=TD50/ED50.

• Dette kaldes undertiden også for det terapeutiske forhold.
• Når et lægemiddel har et lavt TI, betyder det, at en forøgelse af dets dosis let kan give toksiske (eller dødelige) virkninger.
• Tricykliske antidepressiva og lithium har f.eks. et lavt TI, og deres dosis skal derfor overvåges meget nøje hos patienterne. Imipramin kan f.eks. være dødeligt, hvis det indgives i 5-6 gange den maksimale daglige dosis.
• Jo højere TI, jo sikrere er lægemidlet (eksempel er penicillin).