Folat, folinsyre og methyltetrahydrofolat

Folat blev først identificeret i 1930’erne, hvor det blev beskrevet som en “ny hæmopoietisk faktor”, der blev fundet i gær og lever, og som viste sig at kunne kurere makrocytisk anæmi. Yderligere forskning i 1940’erne resulterede i syntesen af pteroylglutaminsyre fra spinat, som fik navnet folinsyre efter det latinske folium, der betyder blad.

Folat er den generelle betegnelse for en gruppe af kemisk ens former af det vandopløselige vitamin, der er kendt som vitamin B9. Folat i fødevarer er kendt som pteroylpolyglutamat, og de rigeste kilder omfatter grønne bladgrøntsager, spirer, frugt, ølgær, lever og nyre.

Folat er den generelle betegnelse for en gruppe af kemisk lignende former af det vandopløselige vitamin kendt som vitamin B9.

Diætfolater kan let ødelægges ved kogning eller forarbejdning, og biotilgængeligheden er ca. 40-50 % mindre end for syntetisk folinsyre.

Folinsyre er den form, der oftest anvendes i kosttilskud og i berigelse af fødevarer. Andre supplerende former for folat omfatter folinsyre og 5-methyltetrahydrofolat (5-MTHF), som begge synes at have fordele i forhold til folinsyre med hensyn til biotilgængelighed og effektivitet for visse personer.

Digennem sin rolle som methyldonor er folat involveret i en række biokemiske reaktioner, herunder neurotransmitter-syntese, DNA-biosyntese, regulering af genekspression samt aminosyresyntese og -metabolisme.

Nøglefordele

• Vigtig methyldonor

• Understøtter homocysteinmetabolisme

• Metabolisme af aminos syrer

• Involveret i DNA- og RNA-syntese

• Involveret i neurotransmitter-syntese

Kliniske anvendelser

• Alzheimers sygdom

• Kognitive præstationer

• Depression

• Sund methylering

• Hyperhomocystaeinæmi

• Graviditet – forebyggelse af neuralrørsdefekter og sund fosterudvikling

• Folatmangel som følge af:

• utilstrækkeligt indtag via kosten
• MTHFR-genpolymorfismer
• malabsorptionssyndromer, f.f.eks. cøliaki og Crohns sygdom
• langvarig brug af medicin, f.eks. p-piller, antacida, folatantagonister
• alkoholisme

Virkningsmekanismer

Folat er et essentielt næringsstof, hvis vigtigste biologiske virkning er centreret om dets rolle som methyldonor og dets inddragelse i et-kulstofmetabolismen, hvorved folat-coenzymer (eller cosubstrater) accepterer eller afgiver et-kulstof-enheder. Biokemiske reaktioner, der er afhængige af folatcoenzymer, omfatter DNA- og RNA-syntese, aminosyremetabolisme og neurotransmittersyntese.

DNA-syntese

Folatcoenzymer er involveret i syntesen af puriner og pyrimidiner, der indgår i DNA, hvilket gør det afgørende for celledeling. Folat reducerer skader på DNA, forhindrer replikationsfejl, giver genomisk stabilitet og er involveret i reparation af genetisk materiale. Mangel på folat kan være forbundet med forstyrret cellecyklus, celleapoptose og øget celledødhastighed.

Aminosyremetabolisme

Folat er afgørende for metabolismen af flere aminosyrer, herunder methionin, cystein, histidin, serin og glycin. Folat er sammen med vitamin B12 nødvendigt for metabolismen af homocystein gennem dets remethylering til methionin. Lave folatniveauer er forbundet med nedsat syntese af methionin og forhøjede plasmahomocysteinniveauer, hvilket er en risikofaktor for åreforkalkning, tilbagevendende tromboembolisme, dyb venetrombose, myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde, demens og dødelighed som følge af hjerte-kar-sygdomme.

Neurotransmittersyntese

Efter remethyleringen af methionin fra homocystein giver den methylgruppe, der doneres af folat, mulighed for omdannelse af methionin til S-adenosylmethionin (SAMe). SAMe er efterfølgende i stand til at fungere som en methyldonor i syntesen af neurotransmittere, herunder serotonin, dopamin, adrenalin, noradrenalin og histamin. Folatmangel er almindeligt forekommende hos personer med depression og er også forbundet med dårlig respons på antidepressiv behandling og tilbagefald. Supplerende folat findes i flere former, herunder folinsyre, folinsyre og 5-MTHF, som hver især kræver forskellige grader af metabolisme og aktivering, før de effektivt kan udnyttes af kroppen som aktivt folat.

Figur 1. Metaboliske trin, der kræves for, at tre former for folinsyre kan krydse blod-hjerne-barrieren

Folinsyre

Folinsyre er en syntetisk, oxideret form for folat med en høj grad af stabilitet og en absorptionshastighed på 85-95 %, sammenlignet med 50 % af folat fra fødekilder. Den anvendes i vid udstrækning i kosttilskud og berigede fødevarer på grund af sin stabilitet, selv om den skal reduceres intracellulært til tetrahydrofolat (THF) for at blive metabolisk aktiv. Omdannelsesprocessen til den metabolisk aktive coenzymform af folat er kompleks og afhængig af flere enzymer, herunder methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR), samt en tilstrækkelig tilførsel af næringsstoffer, herunder riboflavin (vitamin B2), niacin (vitamin B3), pyridoxin (vitamin B6), zink og serin.

Individer med genetiske polymorfismer af MTHFR-enzymet har forskellige grader af forringelse af folinsyremetabolismen, hvilket resulterer i nedsat produktion af den aktive form af folat, 5-MTHF. Personer med disse genetiske polymorfismer kan have gavn af supplerende 5-MTHF, hvorved de omgår de trin, der kræves ved tilskud af folinsyre.

Folinsyre

Folinsyre synes at være en mere metabolisk aktiv form af folat og er en umiddelbar forløber for 5,10-methylentetrahydrofolat (5,10-METHF), som igen hurtigt metaboliseres til aktivt folat (5-MTHF).

Supplementering med folinsyre mindsker behovet for enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR) og omgår de deconjugerings- og reduktionstrin, der er nødvendige ved tilskud af folinsyre. Biotilgængeligheden af folinsyre synes at være høj, idet undersøgelser af absorption hos mennesker viser en biotilgængelighed på 92 %.

5-MTHF

5-methyltetrahydrofolat (5-MTHF) er den aktive form af folat og den vigtigste cirkulerende form af folat i kroppen.7 5-MTHF er også den fremherskende type folat, der findes i fødevarer.

5-MTHF kræver ikke enzymerne methylentetrahydrofolatreduktase (MTHFR) eller DHFR og er i stand til at krydse blod-hjernebarrieren.

Individer med MTHFR-polymorfismer, der har nedsat kapacitet til at producere 5-MTHF, kan have fordel af tilskud af 5-MTHF frem for tilskud af folinsyre. Forskning viser, at tilskud med 5-MTHF øger folatniveauerne i blodet lige så meget som folinsyretilskud og kan endda være mere effektivt.

Supplementering med 5-MTHF vil sandsynligvis ikke maskere de hæmatologiske tegn på B12-vitaminmangel, selv ved høje indtag, hvilket kan forekomme ved folinsyretilskud.

Figur 1. Optagelse og aktivering af folinsyre

Kliniske undersøgelser

Folat forbedrer symptomer på depression

Baggrund: Folat er afgørende for syntesen af noradrenalin, serotonin og dopamin, og en mangel er forbundet med depression, dårlig kognitiv præstation og nedsat respons på antidepressiv medicin.

Subjekter/metode: Litteraturgennemgang.

Resultater: Alle tre former for supplerende folat – folinsyre, folinsyre og 5-MTHF, synes at være veltolereret og effektive for personer med depression. Supplering kan øge effektiviteten af antidepressiv medicinering og kan omdanne nonresponders til responders.

Fava M, Mischoulon D. Folate in depression: efficacy, safety, differences in formulations, and clinical issues. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.

Perikonceptionelt folat forebygger neuralrørsdefekter (NTD’er)

Baggrund: At undersøge den rolle, som folattilskud før og under tidlig graviditet spiller med hensyn til at reducere neuralrørsdefekter og andre fødselsdefekter uden at forårsage negative resultater for mødre eller spædbørn.

Subjekter/metode: Videnskabelig litteraturgennemgang med deltagelse af 6105 kvinder (1949 med en historie af en graviditet påvirket af en NTD og 4156 uden historie af NTD’er).

Resultater: Overordnet set viste resultaterne en beskyttende effekt af daglig tilskud af folinsyre med hensyn til forebyggelse af NTD’er sammenlignet med ingen intervention eller placebo. Folinsyre havde en signifikant beskyttende effekt for gentagelse. Reviewerne konkluderede, at folinsyre, alene eller i kombination med vitaminer og mineraler, er effektivt til forebyggelse af NTD’er, selv om dets effekt på andre fødselsdefekter ikke er klar.

De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.

Folsyre og L-MTHF reducerer homocysteinniveauet

Baggrund: Folinsyreberigelse kan sænke de samlede homocysteinkoncentrationer (tHcy), men kan maskere B12-vitaminmangel. L-5-methyltetrahydrofolat (L-MTHF) formen af folinsyre kan give de homocysteinsænkende fordele ved folat uden at maskere de hæmatologiske indikatorer for B12-vitaminmangel.

Subjekter/metode: Randomiseret dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med 167 raske deltagere.

Intervention: Forsøgsdeltagerne fik enten 100mcg folinsyre, 113mcg L-MTHF eller placebo dagligt i 24 uger.

Resultater: Efter 24 ugers tilskud viste det sig, at L-MTHF var mere effektivt end folinsyre til at sænke tHcy. Både folinsyre og L-MTHF øgede plasmafolat- og røde blodcellers folatkoncentrationer.

Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Comparison of the effect of low-dose supplementation with L-5-methyltetrahydrofolate or folic acid on plasma homocysteine: a randomized placebo-controlled study. Am J Clin Nutr 2003;77(3):658-662.

Doseringsinterval for tilstande ifølge kliniske undersøgelser

Tilstand	Dosering
Forebygning og tidlig graviditet	400-800mcg/dag (folat)	6,15
Forebygning og tidlig graviditet hos kvinder med en tidligere NTD	4-5mg/dag (folat)	6,15
Kognitiv svækkelse	800mcg/dag (folinsyre)	16
Depression	2-50mg/dag (5-MTHF) som selvstændig behandling 200-500mcg/dag (folat) sammen med antidepressiva	6,9 9
Hyperhomocysteinæmi	500-5000mcg/dag (folat)	6
Methotrexat-toksicitet	≥7mg/uge (folinsyre eller folinsyre)	17
Oral præventionspilleinduceret folatmangel	2mg/dag (folat)	6
Folatmangel	250mcg-5mg/dag (folat)	4,6

Sikkerhedsforanstaltninger og kontraindikationer

• Folattilskud kan maskere en B12-vitaminmangeltilstand. Folat- og B12-vitaminmangel er begge karakteriseret ved det samme hæmatologiske symptom, megaloblastisk anæmi, som forsvinder ved folattilførsel. Dette gør, at B12-manglen forbliver ubehandlet og giver mulighed for udvikling af neurologiske skader. Det anbefales, at patienterne undersøges for B12-vitaminmangel.
• Doser over 5 mg pr. dag kan forårsage mavekramper, diarré og hududslæt. Højere doser på 15 mg pr. dag kan forårsage ændret søvnmønster, irritabilitet, excitabilitet, overaktivitet, forvirring, fordøjelsesforstyrrelser og zinkdepletering.
• Folattilskud kan forværre kramper hos patienter med krampeanfald, selv om dette er sjældent i doser under 1000mcg.
• Folattilskud kan nedsætte virkningen af methotrexat, der er ordineret til behandling af akut lymfoblast leukæmi. Teoretisk set kan dette reducere dets effekt ved behandling af andre kræftformer. Bemærk, at folattilskud anbefales til personer, der får ordineret methotrexat til behandling af reumatoid arthritis eller psoriasis, på grund af dets gavnlige virkning med hensyn til at reducere methotrexat-bivirkninger uden at reducere selve lægemidlets effektivitet.

Folinsyre til berigelse af fødevarer

Påbudt berigelse af fødevarer med folinsyre er blevet gennemført i en række lande for at reducere forekomsten af NTD’er og den dermed forbundne morbiditet og dødelighed. Selv om disse berigelsesprogrammer har vist sig at være vellykkede med hensyn til at reducere forekomsten af NTD’er, er der blevet rejst mulige bekymringer. Disse omfatter maskering af B12-mangelanæmi, fremme af kræft, ændringer i epigenetiske mønstre og stigende niveauer af cirkulerende umetaboliseret folinsyre.

Forskere har foreslået, at beslutninger om berigelse af fødevarer med folinsyre bør tage hensyn til disse potentielle bekymringer, og at der bør foretages yderligere prækliniske og befolkningsbaserede undersøgelser for at minimere enhver fremtidig risiko i forbindelse med obligatorisk berigelse af fødevarer med folinsyre.

1. Rosenberg IH. En historie om isolering og identifikation af folinsyre (folat). Ann Nutr Metab 2012;61(3):231-235.
2. Hoffbrand AV, Weir DG. Folinsyres historie. Br J Haematol 2001;113(3):579-589.
3. Kelly GS. Folater: supplerende former og terapeutiske anvendelser. Altern Med Rev 1998;3(3):208-220.
4. Folinsyre. Natural Medicine Comprehensive Database 2015, www.naturaldatabase.com
5. Miller AL. De methylerings-, neurotransmitter- og antioxidantforbindelser mellem folat og depression. Altern Med Rev 2008;13(3):216-226.
6. Braun L, Cohen M. Herbs and natural supplements: an evidence-based guide, 3rd ed. Sydney: Churchill Livingstone Elsevier, 2010.
7. Higdon J. Folate. Micronutrient information center, Linus Pauling Institute 20007, http://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/folate
8. Bottiglieri T. S-Adenosyl-L-methionin (SAMe): from the bench to the bedside–molekylært grundlag for et pleiotrofisk molekyle. Am J Clin Nutr 2002;76(5):1151S-1157S.
9. Fava M, Mischoulon D. Folat i forbindelse med depression: effektivitet, sikkerhed, forskelle i formuleringer og kliniske spørgsmål. J Clin Psychiatry 2009;70 Suppl 5:12-17.
10. Venn BJ, Green TJ, Moser R, et al. Stigninger i folatindekset i blodet er ens hos kvinder i den fødedygtige alder, der får tilskud af -5-methyltetrahydrofolat og folinsyre. J Nutr 2002;132(11):3353-3355.
11. Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Tobolski O, et al. -5-methyltetrahydrofolat øger plasmafolat mere effektivt end folinsyre hos kvinder med homozygot eller wild-type 677C–>T-polymorfi af methylentetrahydrofolatreduktase. Br J Pharmacol 2009;158(8):2014-2021.
12. McGuire BW, Sia LL, Leese PT, et al. Farmakokinetik af leucovorin calcium efter intravenøs, intramuskulær og oral administration. Clin Pharm 1988;7(1):52-58.
13. Houghton LA, Sherwood KL, Pawlosky R, et al. -5-Methyltetrahydrofolate is at least as effective as folic acid in preventing a decline in blood folate concentrations during lactation. Am J Clin Nutr 2006;83(4):842-850.
14. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, et al. Folatkoncentrationerne i de røde blodlegemer stiger mere efter tilskud med -5-methyltetrahydrofolat end med folinsyre hos kvinder i den fødedygtige alder. Am J Clin Nutr 2006;84(1):156-161.
15. De-Regil LM, Fernández-Gaxiola AC, Dowswell T, et al. Effekter og sikkerhed af perikonceptionel folattilskud til forebyggelse af fødselsdefekter. Cochrane Database Syst Rev 2010 Oct 6;(10):CD007950.
16. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effekten af 3-årig folinsyretilskud på kognitive funktioner hos ældre voksne i FACIT-forsøget: et randomiseret, dobbeltblindet, kontrolleret forsøg. Lancet 2007;369(9557):208-216.
17. Shea B, Swinden MV, Tanjong Ghogomu E, et al. Folinsyre og folinsyre til reduktion af bivirkninger hos patienter, der modtager methotrexat til behandling af reumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2013 May 31;5;5:CD000951.
18. Crider KS, Bailey LB, Bailey LB, Berry RJ. Folinsyreberigelse af fødevarer – dens historie, virkning, bekymringer og fremtidige retninger. Nutrients 2011;3(3):370-384.
19. Mathers JC. Folatindtag og risiko for tarmkræft. Genes Nutr 2009;4(3):173-178.
20. Kim YI. Folinsyreberigelse og -supplering – godt for nogle, men ikke så godt for andre. Nutr Rev 2007;65(11):504-511.
21. Choi JH, Yates Z, Veysey M, et al. Contemporary issues surrounding folic acid fortification initiatives. Prev Nutr Food Sci 2014;19(4):247-260.

DISCLAIMER:

Den information, der gives på FX Medicine, er udelukkende til uddannelsesmæssige og oplysende formål. Oplysningerne på dette websted er ikke, og det er heller ikke hensigten, at de skal være en erstatning for professionel rådgivning eller pleje. Søg venligst råd hos en kvalificeret sundhedsperson, hvis noget af det, du har læst her, giver anledning til spørgsmål eller bekymringer vedrørende dit helbred.