Hepatitis B under graviditet: en kortfattet gennemgang af neonatal vertikal overførsel og antiviral profylakse | Annals of Hepatology

Indledning

Chronisk hepatitis B-virus (HBV) skønnes at ramme 350-360 millioner mennesker på verdensplan, og en tredjedel af verdens befolkning har serologiske beviser på tidligere eller nuværende infektion.1 Overførselsmåderne omfatter horisontal overførsel via kontaminerede blodprodukter, brug af injektionsmedicin og seksuel kontakt samt vertikal overførsel fra mor til barn. Vertikal overførsel er fortsat en hovedkilde til persistens af HBV, især i endemiske lande som Kina, Sydøstasien og Afrika syd for Sahara.2 Perinatal overførsel er blevet anslået til at tegne sig for 35-50 % af de kroniske HBV-bærere i Kina.3 I Canada anslås det, at mellem 0,7 og 0,9 % af befolkningen er kronisk smittet, og 5 % har været smittet i deres liv.4

Kronisk infektion kan føre til levercirrhose og tilknyttede komplikationer som følge af dekompenseret leversygdom. HBV-bærere har 100 gange større risiko for at udvikle hepatocellulært karcinom.5 Risikoen for at udvikle kronisk infektion er forbundet med alderen ved erhvervelse. Ved fødslen vil 80-90 % af de spædbørn, der fødes af HBeAg-positive mødre, blive kronisk inficeret. I den perinatale periode til 6 års alderen falder denne risiko til 30 %, og ungdomsårene er forbundet med en risiko på 1-12 %.6

Vaccination mod HBV har været tilgængelig siden 1980’erne og har vist sig at være både effektiv og veltolereret.7,8 På trods af effektiv primær profylakse er HBV fortsat et betydeligt sundhedsproblem både internationalt og i Canada, især i områder, der har store samfund med oprindelse fra endemiske lande. Neonatal overførsel forekommer desværre stadig i Canada på trods af posteksponeringsprofylakse, og det er med dette in mente, at vi gennemgår dette emne.

Sigtet med denne artikel er at give en gennemgang af de mekanismer og risikofaktorer, der er involveret i vertikal overførsel, samt profylaktiske strategier ved hjælp af immunprofylakse og antivirale lægemidler.

Ruter for vertikal overførsel

Selv om man almindeligvis tror, at vertikal overførsel kun finder sted i den perinatale periode, er der faktisk flere foreslåede mekanismer for vertikal overførsel, med undersøgelser, der karakteriserer hvert stadium fra in utero til amning.

Intrauterin overførsel

Førlige placentapatologiske undersøgelser tyder på, at inficeret intrauterint væv og eksponering for moderens blod er de vigtigste faktorer ved transplacental overførsel. Da 32 HBeAg-positive mødre blev undersøgt, havde fem af dem symptomer på truende abort, hvoraf tre af dem fødte 6 uger senere, og alle de fødte børn havde påviseligt HBV. Hos de to andre fødte de inden for en uge, og HBIG var effektivt til at forhindre overførsel.9 Når placenta er blevet undersøgt under de forskellige graviditetsperioder, ses stigende HBV-infektionsrater med graviditetens forløb, hvor HBV-DNA kan påvises så tidligt som i 19 uger.10 Den foreslåede mekanisme er celle-til-celle-overførsel med høje infektionsrater af villøse kapillære endotelceller (OR 18,46, 95% CI = 2,83-152,78). En større case-kontrolundersøgelse bekræftede også, at truende præterm fødsel, HBeAg-positivitet og inficerede villøse endothelceller bidrog til intrauterin infektion.11

En underliggende bekymring med den transplacentale spredningsmekanisme er immunprofylakseens ineffektivitet. En nyere kinesisk undersøgelse af HBV-immunprofylakse efter eksponering af neonatal immunprofylakse fastslog, at intrauterin overførsel fandt sted hos 0,9 % af de spædbørn, der blev født af mødre, som var kroniske HBV-bærere, sammenlignet med 3,7 % spædbørn, hos hvem overførsel fandt sted perinatalt.1 Med passende posteksponeringsprofylakse resulterede ingen perinatale overførsler i vedvarende HBV-infektion 36 måneder efter fødslen sammenlignet med 100 % af de intrauterine overførsler. HBeAg-status, høj maternel viræmi og intrauterin infektion er forbundet med manglende immunprofylakse.1,12

Fødselsmetode/perinatal overførsel

Da det er velkendt, at perinatal infektion forekommer, forekommer det plausibelt, at fødselsmetoden kan påvirke sandsynligheden for neonatal infektion. De undersøgelser, der har undersøgt virkningen af vaginal fødsel vs. kejsersnit, har imidlertid ikke konsekvent vist, at den ene metode er forbundet med mindre risiko end den anden. En undersøgelse af Lee et al. viste, at vaginal fødsel var forbundet med højere infektionsrater (19,9 vs. 13) Vaccineeffektivitet kræver mindst et års opfølgning, og denne undersøgelse var begrænset, da den sluttede 6 måneder efter fødslen. Når opfølgningen forlænges til et år efter fødslen, er der ikke nogen signifikant forskel på andelen af kronisk infektion mellem vaginal fødsel, tang og kejsersnit (7,3 %, 7,7 %, 6,8 %, p = 0,89).14

Andre faktorer såsom for tidlig bristning af membraner, for tidlig fødsel, lav fødselsvægt, mekoniumfarvning og dårlig Apgar-score (15

HBV-overførselsrisiko og amning

Brystmælk er velkendt for at være bærer af HBV, som påvist ved tilstedeværelse af HBsAg16 eller HBV PCR17 og har længe været spekuleret i at være en potentiel kilde til overførsel af HBV til spædbørn. Der er imidlertid længe blevet sat spørgsmålstegn ved risikoen ved amning. I en tid før immunoprofylakse blev der ikke set nogen signifikant øget risiko ved amning som overførselsmetode sammenlignet med spædbørn, der ikke blev ammet.18

Kontakt med ødelagt hud på brystsår kan være en risikofaktor for overførsel19 , men i en tid med immunoprofylakse ved fødslen har alle nyere undersøgelser, herunder en metaanalyse, ikke påvist nogen risiko ved amning.20,21

Risikofaktorer for vertikal overførsel

Der er blevet identificeret forskellige risikofaktorer, der øger risikoen for HBV-transmission fra mor til barn.

HBeAg

HBeAg er et HBV-virusprotein, og dets tilstedeværelse i serum betyder øget værtsinfektivitet og korrelerer med højere viral belastning. Undersøgelser, der ser på dets sammenhæng med vertikal overførsel, viser, at tilstedeværelsen af HBeAg korrelerer med en øget vertikal overførselsrate blandt HBV-bærende mødre.

Case-kontrolundersøgelser fra Indien og Canada viser, at HBeAg-positivitet fører til en vertikal overførsel på 65-78 %, mens overførselsraten hos mødre, der var HBeAg-negative, var betydeligt lavere, nemlig 9-23 %.22,23 En anden undersøgelse viste, at positivt HBeAg har en OR på 17 for vertikal overførsel.11 Derfor er HBeAg en betydelig faktor, der øger antallet af vertikale HBV-overførsler.

HBV DNA-viral belastning

HBV-viral belastning (VL) afspejler graden af moderens viræmi, og påviselig VL er en betydelig risikofaktor for vertikal overførsel. Den bestemmes ved hjælp af moderne PCR-analyser, der kvantificerer mængden af HBV-DNA, der er til stede i en prøve. Det patologiske korrelat for øget risiko for intrauterin overførsel blev påvist i undersøgelser med immunohistologisk farvning af placentavæv for tegn på HBV. Infektivitet på tværs af placenta sker progressivt gennem cellelagene fra maternel til føtal side, og dybden af vævsinfektion er lineært relateret til HBV VL.11 Højere HBV VL giver også øget risiko for overførsel sammenlignet med lavere DNA-titer.24,25 Flere undersøgelser viser, at risikoen for intrauterin infektion øges med stigende VL; der er dog markant variabilitet. Cut off-værdier varierer fra 105-108 kopier/mL som det niveau af viremi, hvor vertikal overførsel er forbundet.25-27 I Wiseman, et al.’s undersøgelse var overførselsraten 9 % for dem over 1,0 × 108 kopier/mL, mens der ikke blev fundet nogen overførsel under denne tærskel.25 Sammenlignet med HBeAg menes HBV VL at være en stærkere uafhængig prædiktor for vertikal overførsel ud fra logistiske regressionsundersøgelser.24

Andre faktorer

HBV-genotypen synes ikke at korrelere signifikant med vertikal overførsel i en case control-undersøgelse.23 Truende for tidlig fødsel er en signifikant risikofaktor for HBV-overførsel (OR 5,44, CI 1,15-25,67), mens truende abort og multiparitet ikke er det.11 Omvendt er tilstedeværelsen af HBV-DNA i navlestrengsblod forbundet med højere forekomst af for tidlig fødsel;28 tilstedeværelsen af navlestrengsviremi var dog ikke en risikofaktor for vertikal overførsel.28

Invasiv diagnostisk testning kan bidrage til en teoretisk øget risiko for vertikal overførsel under graviditeten, sandsynligvis på grund af forstyrrelse af normale vævsbarrierer, der fører til fosterkontaminering med moderblod. Prænatal testning med fostervandsprøve synes at indebære en lav risiko for overførsel af HBV; den foreliggende dokumentation er imidlertid mangelfuld.29 Personer med HBeAg-positivitet på tidspunktet for fostervandsprøven har en ikke-signifikant tendens til øget overførsel.29 Der foreligger i øjeblikket ingen data for chorioncillusprøver eller cordocentesis.

Immunoprofylakse

Immunoprofylakse er anvendelsen af hepatitis B-immunoglobuliner (HBIG) og/eller HBV-vaccine med henblik på at forebygge perinatal HBV-overførsel fra mor til barn. “Fælles immunprofylakse” henviser til strategien med anvendelse af både HBIG og vaccine sammen.

HBIG hos den nyfødte

HBIG er et plasmaafledt produkt fra puljede HBV-immunitetsdonorer, som har høje antistoftiter mod HBsAg. Det gives typisk til nyfødte af en HBV-positiv mor på fødselstidspunktet som en intramuskulær injektion. De præformede donorantistoffer giver den nyfødte en øjeblikkelig, men midlertidig passiv immunisering.30 En metaanalyse viste, at HBIG signifikant reducerede HBV-overførselsraten (OR 0,5, CI 0,41-0,6) sammenlignet med placebo, når det blev givet til den nyfødte ved fødslen.31 Sikkerhedsprofilen er fremragende, og de fleste forsøg rapporterer kun om milde uspecifikke hændelser.31

HBIG hos den HBV-inficerede mor

Ud over rutinemæssig fælles immunprofylakse til den nyfødte viser en metaanalyse af 37 RCT’er, at HBIG-anvendelse hos moderen før fødslen er effektiv med henblik på at reducere vertikal overførsel, formentlig fra intrauterin HBV-eksponering.32 Flere doser HBIG i tredje trimester (typisk 100-200 lU IM ved 28, 32 og 36 ugers gestation) synes at reducere overførslen fra mor til barn via en reduktion af moderens virusbelastning og en forøgelse af den passive immunitet hos fosteret fra placentaantistofoverførsel inutero. Sammenlignet med placebo er der lavere risiko for overførsel (indikeret ved HBV-viral belastning, OR 0,15, CI 0,07-0,3; ved HBsAg, OR 0,22, CI 0,17-0,29) ved brug af HBIG i tredje trimester. I undersøgelsen blev der også konstateret en højere forekomst af anti-HBs-positivitet hos nyfødte (OR 11,79, CI 4,69-29,61), hvilket tyder på et højere beskyttelsesniveau hos dem, hvis mødre fik HBIG. Ved opfølgningen efter 9-12 måneder havde HBIG-gruppen færre tilfælde af vedvarende infektion (OR 0,33, CI 0,21-0,51) sammenlignet med placebo.32 Forfatterne konkluderer, at HBIG-anvendelse i tredje trimester er en effektiv og sikker metode til at reducere risikoen for vertikal HBV-transmission.

HBV-vaccine

Hepatitis B-vaccinen har været tilgængelig siden 1981 ved hjælp af plasmaafledte metoder, og i dag er der forskellige formuleringer og produktioner kommercielt tilgængelige.33 De fleste moderne HBV-vacciner fremstilles ved hjælp af rekombinante DNA-teknikker, der giver et oprenset HBsAg-virusprotein, som administreres som en intramuskulær injektion i flere doser i henhold til et skema. Vaccinen gives typisk rutinemæssigt til nyfødte børn af HBV-bærende mødre i tre separate doser: ved fødslen, 1 måned og 6 måneder. Eksponering af viralt protein inducerer adaptiv immunitet, der fører til vedvarende livslang produktion af antistoffer mod HBV, specifikt anti-HBs. Da HBV-vaccinen kun indeholder renset viralt protein, er aktiv infektion ikke en risiko. Der blev ikke fundet nogen forskelle mellem rekombinante og plasmaafledte HBV-vacciner med hensyn til effektivitet31 .

Med hensyn til effektivitet rapporterede en metaanalyse af flere HBV-vaccineforsøg en signifikant reduktion af HBV-overførsel med vaccinen sammenlignet med placebo (RR 0,28, CI 0,2-0,4).31 Desuden kan vaccine alene uden tilsætning af HBIG ved fødslen give en beskyttelsesrate på > 83 %.34 Ud over at give effektiv posteksponeringsprofylakse til den nyfødte er der tilknyttede langsigtede fordele for barnet. I en tiårig opfølgning af en stor kohorte (n = 972) af taiwanesiske og amerikanske børn, der blev vaccineret ved fødslen, blev det rapporteret, at af de 85 %, der udviklede et vellykket respons på vaccinen, udviklede kun 3 børn kronisk HBV-infektion ved 10-årsalderen. I modsætning hertil var størstedelen (84,1 %) af dem, der ikke fik vaccine, kronisk inficeret i 12-månedersalderen.35

Kombinationsimmunprofylakse

Fælles immunprofylakse med både HBIG og HBV-vaccine har vist sig at have fordele med hensyn til at reducere overførslen fra mor til barn. En metaanalyse af 3 RCT’er viste, at HBIG plus vaccine anvendt sammen reducerede HBV-infektionsraten hos nyfødte signifikant sammenlignet med placebo (RR 0,08, CI 0,03-0,17).31 Til sammenligning er HBIG plus vaccine sammenlignet med vaccine alene blevet rapporteret at have en overlegen effektivitet (RR 0,54, CI 0,41-0,53). Derfor er fælles immunprofylakse med både HBIG og vaccine sammen overlegen i forhold til en af dem, der anvendes alene, med hensyn til at reducere HBV-smittefrekvensen og er generelt standardbehandlingsmetoden.

Svigt af immunprofylakse

Svigt af immunprofylakse eller “gennembrudsinfektion” defineres som vedvarende HBV-infektion hos den nyfødte, som har modtaget vaccination og/eller HBIG, angivet ved et positivt HBsAg eller målbar HBV-viral belastning 9-12 måneder efter fødslen. De rapporterede fejlfrekvenser varierer fra 1-14 %12,15,27 på trods af immunoprofylakse. Den mekanisme, der ligger til grund for immunprofylaksesvigt, synes at være intrauterin overførsel, hvor fosteret allerede er inficeret inutero og dermed ophæver de efterfølgende beskyttende virkninger af vaccine eller HBIG.1

Faktorer, der er forbundet med svigt, omfatter HBeAg-positivitet og høj HBV-virusbelastning.15,23,27 DNA-niveauer på over 1,0 × 108 kopier/ml er forbundet med fejlslagen immunprofylakse.27 En metaanalyse af tre randomiserede kliniske forsøg fra det 10-årige nederlandske neonatalvaccinationsprogram rapporterede en 100 % effektivitet af immunprofylakse, hvis HBV-virusbelastningen er mindre end 150 pg/mL (ca. 107 kopier/mL) og kun 68 %, hvis den er højere end denne tærskel.36 Selv om de rapporterede fejlrater for kombineret postekspositionsimmunprofylakse varierer meget, afhængigt af geografisk placering, tidspunktet for undersøgelsen og kvantificeringen af HBV-viralbelastningen afhænger af de test, der blev anvendt på det pågældende tidspunkt, er det klart, at der forekommer fejl i et betydeligt mindretal af tilfældene, og at en høj viralbelastning er mere tilbøjelig til at resultere i fejl.

Profylakse med antivirale midler

Da en del af HBV-overførslerne ikke forhindres på trods af fælles immunprofylakse som skitseret ovenfor, kan antivirale midler anvendes for yderligere at mindske risikoen for vertikal overførsel. Ved at reducere den maternelle virusbelastning mindskes placentatransmissionen, hvilket fører til lavere intrauterine infektionsrater.32 Adskillige antivirale midler anvendes i øjeblikket til behandling af kroniske HBV-infektioner hos ikke gravide patienter; der skal dog tages yderligere hensyn, fordi antivirale lægemidler, selv om de er sikre og veltolereret hos voksne, kan udgøre teratogene risici for fosteret under udvikling. Det er vigtigt at forstå, at de antivirale midler, der er effektive mod HBV, ikke har en godkendt indikation i graviditet, og at deres anvendelse i graviditet betragtes som off-label.

Hvis det overvejes at anvende antivirale midler, indledes de typisk i slutningen af andet eller tredje trimester af graviditeten. Begrundelsen er, at intrauterin overførsel hovedsageligt sker efter 28 ugers gestation, idet placentaundersøgelser viser ringe overførsel i 1. og 2. trimester.10,38 Desuden er tredje trimester et relativt sikkert vindue for moderens brug af lægemidler generelt, da den føtale organogenese stort set er afsluttet på dette tidspunkt, og risikoen for teratogenicitet dermed er reduceret. Disse tidspunkter er omtrentlige, og klinikeren skal også tage hensyn til den indledende virusbelastning, som hos en sund ung voksen kan være over hundrede millioner kopier/ml, og tiden til fødslen.

The Antiretroviral Pregnancy Registry opbevarer data om forskellige lægemidler, der er blevet anvendt i alle trimester af graviditeten, og deres føtale sikkerhed er blevet evalueret. De eksisterende data om den samlede fødselsdefektrate med lamivudin eller tenofovir er 2,8 % (CI 2,5-3,2 %), hvilket ikke er signifikant forskelligt fra befolkningsbaseline (p = 0,90).39 Desuden er fødselsdefektraten ens på tværs af alle tre trimester.39

Indikationen for brug af antivirale midler er ikke blevet fast etableret, da tærskelværdier for øget transmission kan ses med et stort interval af modtagelige HBV-viralbelastninger. Som tidligere skitseret er virusbelastninger på 105-108 kopier/mL forbundet med øget risiko for vertikal overførsel.25-27 Derfor er det rimeligt at overveje at initialisere antiviral lægemiddelbehandling > 105 kopier/mL i slutningen af andet eller tredje trimester for at opnå en større sikkerhedsmargin afhængigt af virusbelastning.

Det er også vigtigt at huske på, at den gravide patient med kronisk HBV er i risiko for reaktiveringsudbrud under graviditeten. Uvaccinerede gravide patienter er heller ikke immune over for HBV og kan, hvis de udsættes, få akut HBV. Under disse omstændigheder kan antiviral behandling også være nødvendig for at behandle den gravide mor såvel som fosteret40 eller et akut reaktiveringsudbrud af kronisk HBV.41,42

I de anekdotiske tilfælde, der er nævnt, blev lamivudin, som monoterapi eller som en del af kombinationsbehandling, anvendt i begyndelsen til slutningen af andet trimester med succesfuld stabilisering af moderens leversvigt og uden komplikationer for graviditeten eller følgesygdomme hos den nyfødte. Disse tilfælde illustrerer behovet for at følge moderens leverbiokemi under hele graviditeten. Vigtigheden af at overvåge leverbiokemien under graviditeten understreges af en rapport om akut reaktivering under graviditeten, der resulterede i afbrydelse af graviditeten og akut levertransplantation.43

Et beslægtet klinisk spørgsmål vedrører kvinder med kronisk HBV, som er i kronisk antiviral behandling på graviditetstidspunktet. En almindelig praksis er at afbryde de antivirale midler af frygt for teratogenicitet, især i første og tidlige andet trimester. En lille undersøgelse fra Korea44 har rapporteret, at ca. halvdelen af patienterne vil udvikle forhøjelser af serum ALT på op til 5 gange den øvre grænse for normalen, selv om der ikke blev rapporteret nogen hepatisk dekompensation. Ikke uventet udviklede størstedelen af patienterne aktiv HBV-viremia efter tilbagetrækning af antivirale midler. Risikoen for et opblussen af ALT var størst hos dem, der havde et forhøjet ALT før start af antivirale midler før graviditeten.

Det er vigtigt at huske på, at patienter, der havde brug for antivirale midler før deres graviditet, er en anden gruppe end flertallet af kroniske raske bærere med klinisk hvilende sygdom. Sidstnævnte gruppe udgør flertallet af patienterne, og det er velkendt, at de fleste gravide HBV-bærere vil have normal leverbiokemi under hele deres graviditet, selv om et betydeligt mindretal, der er HBeAg-seropositive, kan opleve et hepatitisudbrud efter graviditeten.45 Det er klart, at den gravide patient med HBV vil skulle have nøje overvågning af leverbiokemi med henblik på antiviral behandling, hvis det er klinisk nødvendigt. Overvågning af leverbiokemi vil også være nødvendig efter fødslen, og mødre, for hvem der er indledt antiviral behandling til neonatal profylakse, kan være nødt til at fortsætte med de antivirale midler i et par måneder efter fødslen.

Dette sidste afsnit vil fokusere på individuelle antivirale midler, der har dokumentation til støtte for deres anvendelse under graviditet. Tabel 1 giver et resumé.