Hydroxychloroquine Toxicity

af Christina Y. Weng, MD, MBA den 18. oktober 2020.

Hydroxychloroquin er en veltolereret medicin til forskellige reumatologiske og dermatologiske tilstande. Det er også blevet anvendt off-label som en potentiel behandling af det nye coronavirus, COVID-19, selv om data til støtte for dets effektivitet er blandede og primært anekdotiske på grund af manglen på store kontrollerede forsøg. De vigtigste bivirkninger er gastrointestinale forstyrrelser (opkastning, diarré, mavekramper), hududslæt, hovedpine, svimmelhed og øjentoksicitet. Der kan dog sjældent forekomme alvorlige bivirkninger, herunder arytmi, bronkospasme, angioødem og krampeanfald. I øjet kan hydroxychloroquin have negativ indvirkning på cornea, ciliærlegeme og retina.

Hydroxychloroquin (Plaquenil) og chloroquin forårsager okulær toksicitet på forskellige dele af øjet, såsom cornea, ciliærlegeme og retina . Chloroquin kan også fremkalde kataraktdannelse; der er dog ikke rapporteret om hydroxychloroquin og katarakt. Denne artikel fokuserer på hydroxychloroquinretinopati.

Sygdom

Chlorokin blev oprindeligt anvendt som et anti-malariaterapeutikum. Chloroquin anvendes nu ualmindeligt til fordel for dets derivat hydroxychloroquin. I USA anvendes hydroxychloroquin oftest for sine antiinflammatoriske virkninger inden for reumatologi og dermatologi. Dets toksiske virkninger på nethinden ses i macula. Mens tidlig toksicitet kan være asymtomatisk, kan patienter med mere fremskreden toksicitet klager over ændringer i farvesynet eller paracentrale scotomer. Avanceret hydroxychloroquin-toksicitet viser sig som en bullseye-makulopati. Da nethindetoksicitet normalt er irreversibel, er tidlig påvisning af nethindetoksicitet og ophør med det forstyrrende middel den bedste behandling. Corneatoksicitet viser sig som en intraepithelial aflejring af lægemidlet i cornea, hvilket sjældent påvirker synet. Dysfunktion af ciliærlegemet forstyrrer akkommodationen og er sjælden.

Risikofaktorer

Hydroxychloroquinretinopati påvirkes mest af den daglige dosis og anvendelsesvarighed. Risikoen for toksicitet er mindre ved <5,0 mg/kg realvægt/dag for hydroxychloroquin og <2,3 mg/kg realvægt/dag for chloroquin. Patienterne er i lav risiko i de første 5 års behandling. Andre vigtige risikofaktorer omfatter nyresygdom, samtidig brug af lægemidler (f.eks. tamoxifen) og makulær sygdom, som menes potentielt at kunne påvirke screening og modtagelighed for Plaquenil og chloroquin. Alder, leversygdom og genetiske faktorer (f.eks. polymorfismer i cytokrom P450-genet, som kan påvirke blodkoncentrationerne) menes at være mindre risikofaktorer, der er forbundet med risikoen for toksicitet. Nyre- og leversygdom prædisponerer for hydroxychloroquin-toksicitet på grund af nedsat clearance af lægemidlet. Man antager, at alderdom bidrager til den samlede risiko på grund af den naturlige aldringsproces af det retinale pigmentepithel (RPE), som gør RPE mere følsomt over for toksiske lægemidler. På samme måde disponerer samtidige nethindesygdomme for toksicitet på grund af beskadigede cellulære elementer. Ved de anbefalede doser er risikoen for toksicitet op til 5 år under 1 % og op til 10 år under 2 %, men stiger til næsten 20 % efter 20 år. Hvis en patient imidlertid ikke har vist toksicitet efter 20 år, har han/hun kun en risiko på 4 % for at udvikle toksicitet det følgende år. Keratopati er sjælden (<1%) hos patienter, der behandles med typiske doser af hydroxychloroquin. Dysfunktion af ciliærlegemet er sjælden, og der er ikke identificeret nogen risikofaktorer.

Generel patologi

Hydroxychloroquinretinopati forårsager destruktion af makulære stave og kegler med skånelse af foveale kegler. Dette mønster giver det typiske bullseye-udseende. RPE migrerer ind i områderne med ødelagte fotoreceptorer, hvorved pigmentfyldte celler kan påvises i de ydre nukleære og ydre plexiforme lag. Hydroxychloroquin keratopati skyldes aflejring af umodificerede hydroxychloroquinsalte i epitelet.

Patofysiologi

Hydroxychloroquin binder sig til melanin, ophobes i RPE og forbliver der i lange perioder. Det er direkte toksisk for RPE, hvilket forårsager cellulær skade og atrofi. Dette sker på grund af forstyrrelser i RPE-metabolismen, især på grund af lysosomale skader, og nedsat fagocytisk aktivitet over for afstødte ydre fotoreceptorsegmenter. Ophobning af ydre fotoreceptorsegmenter fører til RPE-degeneration, migration ind i den ydre retina og til sidst til tab af fotoreceptorer.

Primær forebyggelse

En komplet oftalmologisk undersøgelse anbefales før påbegyndelse af eller inden for det første år efter påbegyndelse af hydroxychloroquinbehandling. Under denne undersøgelse bør patienterne få en fundusundersøgelse; synsfelter og spektral-domænet optisk kohærens tomografi (SD-OCT) bør tilføjes, hvis der er makulopati. Den årlige screening bør påbegyndes efter 5 års lægemiddelbrug for de fleste patienter, men bør påbegyndes tidligere hos de patienter, hvor der er væsentlige risikofaktorer til stede. Den årlige screening bør omfatte både automatiserede synsfelt og SD-OCT. Det skal bemærkes, at 10-2 feltet har en høj opløsning inden for macula, men nyere data tyder på, at der er behov for bredere testmønstre (24-2 eller 30-2) for patienter af asiatisk afstamning, som er mere tilbøjelige til at få patologiske fund, der strækker sig ud over den centrale macula. Det skal bemærkes, at afroamerikanske og latinamerikanske patienter også synes at have en lidt større tendens til at få patologiske fund uden for den centrale macula, men den nøjagtige sammenhæng er stadig ikke velforstået i disse befolkningsgrupper. Yderligere undersøgelser, der bør overvejes, omfatter multifokal elektroretinografi (mfERG), fundus autofluoresence (FAF). Mikroperimetri og adaptiv optik kan være nyttige i fremtiden, men deres potentielle rolle i forbindelse med screening er stadig ved at blive evalueret. Farvetest, Amsler-gitter, tidsdomæne-OCT, fluoresceinangiografi og fuldfelt-ERG anbefales ikke længere til screening af hydroxychloroquintoksicitet.

Diagnostik

For retinopati bør patienterne spørges om dårligt centralt syn, ændring i farvesynet, centrale blinde pletter, læsevanskeligheder og metamorphopsi. Ved keratopati skal patienterne spørges om haloer omkring lys, nedsat synsstyrke eller fotofobi. Ved dysfunktion af ciliærlegemet bør patienterne spørges om vanskeligheder med læsning og andre aktiviteter, der kræver tilpasning. For at vurdere risikofaktorer bør der stilles spørgsmål om, hvornår de begyndte at tage Plaquenil, hvad deres nuværende dosis er, hvad deres nuværende kropsvægt er, om de tidligere har fået foretaget en øjenundersøgelse, hvor ofte de går til reumatolog, om de har lever- eller nyresygdom, og om de tager andre lægemidler, der er forbundet med nethindetoksicitet, såsom tamoxifen.

Fysisk undersøgelse

Fysisk undersøgelse bør fokusere på den tilstand, som krævede, at hydroxychloroquinbehandling blev indledt. Kendskab til status for den primære sygdomsproces vil være nyttigt for at afgøre, om ophør af behandlingen eller nedsættelse af medicinen er indiceret.

Tegn

Hydrochloroquinretinopati er forårsaget af ophobning af det systemiske lægemiddel, og derfor er fundene bilaterale og symmetriske. De tidlige tegn på hydroxychloroquin-toksicitet er makulaødem og/eller bilateral granulær depigmentering af RPE i macula. Ved fortsat eksponering for stoffet kan dette udvikle sig til en atrofisk bullseye-makulopati med koncentriske ringe af hypopigmentering og hyperpigmentering omkring fovea. Som nævnt ovenfor kan disse fund være i den perifere makula nær arkaderne hos patienter af asiatisk afstamning, og disse ændringer kan udvikle sig ved yderligere lægemiddeleksponering til at omfatte andre områder af fundus og forårsage udbredt atrofi. På dette tidspunkt kan der også forekomme en svækkelse af retinale arterioler og en bleghed af synsskiven. Hydroxychloroquin keratopati viser sig som en intraepithelial aflejring. Aflejringerne kan have form af hvirvler, lineære opaciteter eller punktformede læsioner. Dysfunktion af ciliærlegemet kan påvises ved dårligt nærsyn.

Symptomer

I de indledende stadier af hydroxycloroquin-toksicitet er patienterne ofte asymptomatiske. Hvis de har symptomer, klager de over visuelle farveunderskud, specielt røde objekter, manglende centralsyn, læsevanskeligheder, nedsat eller sløret syn, blænding, blinkende lys og metamorphopsi . Symptomerne er ofte på begge øjne. Ved keratopati klager patienterne over haloer omkring lys og fotofobi. Ved dysfunktion af ciliærlegemet vil patienterne ikke være i stand til at læse eller udføre andre aktiviteter, der kræver akkommodation.

Diagnostiske procedurer

Det tidligste fund er forstyrrelser i den parafoveale ellipsoide zone. I senere stadier kan dette ledsages af ændringer, der påvirker det parafoveale ydre kernelag, det indre plexiforme lag og den ydre grænsemembran. Der er også blevet observeret en øget tykkelse af den retinale pigmentepithelium-Bruchs’ membran ved tidlig toksicitet. Det klassiske “flyvende tallerken”-tegn ses på OCT og beskriver en bevarelse af de ydre nethindelag subfovealt med perifovealt tab af den ellipsoide zone på begge sider af fovea i en linjescanning. Der er også blevet rapporteret om fejl i gangliecellekomplekset og peripapillære defekter i det retinale nervefiberlag.

I tidlige tilfælde af toksicitet vil synsfeltet typisk afsløre et paracentralt scotom. Hvis der udføres et 24-2 eller 30-2 felt, skal man være måde at overse det 2 graders felt af sparing, der ses på 10-2 felter; i disse tests kan der i stedet ses en lille central defekt i stedet. Risikoområdet på et 10-2 Humphrey-visuelt felt er typisk to til seks grader fra midten hos ikkeasiatiske patienter, selv om der naturligvis findes undtagelser.

Fundus autofluorescens kan afsløre tidlig parafoveal eller ekstramakulær fotoreceptorskade som et område med hyper-autofluorescens, der kan gå forud for udtynding på SD-OCT. Senere kan dette område være hypo-autofluorescens, efterhånden som RPE’en bliver atrofisk. Multifokal ERG kan afsløre depression i det parafoveale eller ekstramakulære område i tidlig retinopati.

Laboratoriske undersøgelser

Der er ingen angivne laboratorieundersøgelser. Lever- og nyrefunktionstest kan dog være med til at bestemme en patients risikoprofil.

Differentialdiagnose

Hydroxychloroquin-makulopati deler karakteristika med flere erhvervede eller medfødte sygdomme i macula. Differentialdiagnosen omfatter aldersrelateret makuladegeneration, kegledystrofi, stav- og kegledystrofi, Stargardts sygdom, neuronal ceroid lipofuscinose og fenestrated sheen macula dystophy.

Generel behandling

Ved de første tegn på nethindetoksicitet skal hydroxychloroquin stoppes for at forhindre yderligere nethindeskader og synstab.

Medicinsk behandling

Der findes ingen diæt eller medicinsk behandling til at forebygge eller behandle denne type nethindetoksicitet; den bedste fremgangsmåde er primær forebyggelse. Ofte har sygdommen allerede udviklet sig i årevis, når en ægte bullseye-makulopati bliver synlig ved en undersøgelse, når den bliver synlig ved en undersøgelse. Når man anbefaler ophør med lægemidlet, er det vigtigt at samarbejde med patientens reumatolog (eller ordinerende læge), så den systemiske kontrol af sygdommen også tages op og optimeres.

Medicinsk opfølgning

Patienterne bør undersøges, før de påbegynder hydroxychloroquin. Patienterne bør genundersøges efter 5 års behandling og derefter årligt, medmindre der er risikofaktorer til stede, for hvilke de årlige besøg bør påbegyndes tidligere.

Kirurgi

Der findes ingen kirurgisk behandling.

Prognose

Hydroxychloroquin- og chloroquinretinopati er generelt ikke reversible, og selv efter ophør med lægemidlet synes de cellulære skader at fortsætte i et vist tidsrum. Men jo tidligere retinopatien erkendes, jo større er chancen for bevarelse af synet. Keratopati er blevet rapporteret som værende fuldt reversibel.

1. Gbinigie K, Frie K. Bør chloroquin og hydroxychloroquin anvendes til behandling af COVID-19? En hurtig gennemgang. BJGP Open 2020. 2020;Epub ahead of press.
2. 2.00 2.01 2.01 2.02 2.02 2.03 2.04 2.05 2.05 2.06 2.06 2.07 2.08 2.09 2.09 2.10 2.10 2.11 2.12 Yam, J.C. & Kwok, A.K. 2006. Ocular toksicitet af hydroxychloroquin. Hong Kong Med J 12: 294-304.
3. 3.00 3.01 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Melles RB, Mieler WF, for the American Academy of Ophthalmology. Anbefalinger om screening for kloroquin- og hydroxychloroquin-retinopati. Ophthalmology. 2016;123:1386-94.
4. 4.0 4.1 4.1 4.2 4.2 4.3 4.4 Lang, G.K. Ophthalmology: A Pocket Textbook Atlas (Thieme, Stuttgart, 2007).
5. Lee Y, Vinayagamoorthy N, Han K, et al. Association of polymorphisms of cytochrome P450 2D6 with blood hydroxychloroquine levels in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2016;68:184-90.
6. Blodi, D.A.Q.a.B.A. Clinical Retina (AMA Press, 2002).
7. 7.0 7.1 Melles RB, Marmor MF. Pericentral retinopati og raceforskelle i hydroxychloroquin-toksicitet. Ophthalmology. 2015;122:110-6.
8. 8,0 8,1 Lee DH, Meelles RB, Joe SG, et al. Pericentral hydroxychloroquine retinopati hos koreanske patienter. Ophthalmology. 2015;122:1252-6.
9. Bernstein, H.N. 1983. Ophthalmologiske overvejelser og testning hos patienter, der modtager langvarig antimalarial behandling. Am J Med 75: 25-34.
10. Marmor MF. Sammenligning af screeningsprocedurer ved hydroxychloroquin-toksicitet. Arch Ophthalmol. 2012;130:461-9.
11. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescens og mfERG til tidlig påvisning af retinale forandringer hos patienter, der bruger chloroquin/hydroxychloroquin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47:3561-8.