Udgivet af:
Klik her for at administrere e-mail-advarsler
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio
Back to Healio
Næste år er det 100 år siden, at den canadiske kirurg Frederick Banting og den medicinstuderende Charles Best opdagede insulin, og de isolerede som bekendt sekretet fra ølcellerne i 1921. Siden da har insulin til behandling af diabetes gennemgået adskillige udviklinger, fra de tidligste formuleringer af okse- og svinekød til introduktionen af den første syntetiske “menneskelige” insulin i 1978 og til de hurtigtvirkende og langtidsvirkende menneskelige insulinanaloger, der blev introduceret i midten af 1990’erne.
I dag findes der seks hovedtyper af insulin, der fremstilles af de tre insulinproducenter, som betjener det amerikanske marked, og som hver især varierer med hensyn til virkningstidspunkt, virkningstop og virkningsvarighed: hurtigtvirkende, korttidsvirkende eller “almindelig” insulin, mellemvirkende, langtidsvirkende, ultra-langtidsvirkende og “premixed” insulin, en kombination af mellem- og korttidsvirkende formuleringer. En hurtigtvirkende insulin aspart-injektion (Fiasp, Novo Nordisk), der beskrives som det eneste måltidsinsulin uden anbefaling om dosering før måltidet, blev godkendt til børn med diabetes fra 2 år i januar.
“Vi ser hurtigere insuliner, der bedre efterligner vores insulinproduktion, så det er lettere at styre glukose med formuleringer, der holder længere og ikke har toppene”, sagde Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, klinisk farmaceut og koordinator for programmet for kontinuerlig glukosemonitorering i afdelingen for endokrinologi, diabetes og metabolisme ved Cleveland Clinic Diabetes Center, til Endocrine Today. “Derudover er diabetesteknologien blevet forbedret dramatisk. Med bedre pumper, mere præcise CGM’er og smarte penne, der registrerer insulindosering, er vi kommet langt, selv inden for de sidste 10 år.”
Selvfølgelig er der stadig ikke noget aktuelt tilgængeligt insulin, der perfekt efterligner kroppens fysiologiske produktion af hormonet, og forskerne fortsætter med at søge efter bedre formuleringer, der ikke involverer subkutan injektion.
“Hvis du giver insulin subkutant, begynder selv de hurtigste formuleringer ikke at stige før efter 10 til 15 minutter og når ikke deres højdepunkt før efter ca. en time og falder derefter ned og er væk efter ca. 2 til 4 timer,” sagde David M. Nathan, MD, direktør for Massachusetts General Hospital Diabetes Center og professor i medicin ved Harvard Medical School, til Endocrine Today. “Begrænsningen ved alle disse lægemidler er, at vi stadig injicerer dem subkutant. Det er hovedårsagen til forsinkelsen af virkningen. De skal absorberes fra fedtvævet og ind i blodkarrene. Uanset hvor ‘hurtige’ de laver dem, uanset hvilke ændringer de foretager, er der stadig denne barriere.”
En række banebrydende fremskridt inden for ikke-injicerbare insulintilførselsmetoder kan give mennesker med diabetes nye muligheder for at håndtere sygdommen og bedre kontrollere glukoseresponsen. Ny forskning fra en fase 2b-undersøgelse tyder på, at en oral insulinformulering nu er tættere end nogensinde før på at blive en realitet, og et “smart” insulinplaster i møntstørrelse har vist sig lovende i nylige dyreforsøg.
Et nyt, superlangtidsvirkende basalinsulin – doseret som en injektion én gang om ugen – er også under tidlig udvikling.
“Nu forsøger forskerne at finpudse i kanten med insulin, for hvad skal man ellers gøre?” George Grunberger, MD, FACP, FACE, formand for Grunberger Diabetes Institute i Bloomfield Hills, Michigan, fortalte Endocrine Today. “Når man først har et præparat som insulin degludec , der har vist sig at holde i op til 42 timer, hvordan kan man så gøre det bedre? Det spørgsmål, jeg stiller, er, om vi stadig er nødt til at injicere for at håndtere diabetes? Mit svar er, ikke nødvendigvis. Hvad angår fremtiden for insulintilførsel, ved vi det bare ikke endnu. Vi ved ikke, hvad der vil komme på markedet.”
Løfter af insulinpiller
Oral indgivelse er den enkleste og mindst invasive måde at indgive mange lægemidler på, men mange stoffer, herunder insulin, kan ikke overleve passage gennem maven eller mave-tarmkanalen (GI), sagde Grunberger.
“Moder natur ønsker ikke, at din GI-kanal skal absorbere store molekyler,” sagde Grunberger. “Der er masser af ting derude, der fungerer som barrierer for orale injektioner af peptider og proteiner. Disse hindringer er indbygget for at beskytte os … for at sikre, at der ikke kommer noget igennem, som ikke hører hjemme i GI-kanalen. I årtier har folk forsøgt at finde på andre måder at håndtere det på, og der er nogle fascinerende tilgange, der forsøger at fjerne eller mindske disse barrierer.”
En mulig løsning blev inspireret af leopardskildpaddens evne til passivt at omorientere sig. NIH-finansierede forskere udviklede en indtagelig, selvorienterende applikator i millimeterskala, eller SOMA, der autonomt placerer sig selv for at komme i kontakt med GI-vævet og injicere insulin, sagde Grunberger. I en artikel offentliggjort i februar 2019 i Science skrev forskerne, at den orale kapsel implementerer milliposts fremstillet af aktive farmaceutiske ingredienser direkte gennem maveslimhinden og samtidig undgår perforering. In vivo-undersøgelser udført på rotter og svin understøtter applikatorens sikkerhed og viste ved hjælp af insulin som modelmedicin, at SOMA-enheden leverer plasmaniveauer af aktive farmaceutiske ingredienser, der er sammenlignelige med dem, der opnås ved subkutan millipostadministration, skrev forskerne.
“Du har denne kapsel, og indeni er der en fjederbelastet nål, og på den er der komprimeret, frysetørret insulin,” sagde Grunberger. “Når du synker den, lander den den rigtige vej, og nålen ender på maveslimhinden, og så bliver insulin sprøjtet ind i kroppen, og det ydre hylster bliver opløst. Vi får se, hvor dette apparat ender.”
En oral insulinkapsel er under udvikling hos Oramed Pharmaceuticals. I februar rapporterede virksomheden om sikkerheds- og effektresultater fra den sidste kohorte i sit fase 2b-forsøg, der viste, at den vigtigste orale insulinkandidat, ORMD-0801, opfyldte sit primære endepunkt, der viste, at deltagere med type 2-diabetes, der fik 8 mg-doser én gang dagligt og to gange dagligt, opnåede statistisk signifikante reduktioner i HbA1c i forhold til baseline. Ved offentliggørelsen af resultaterne bemærkede virksomheden, at der ikke blev observeret alvorlige lægemiddelrelaterede bivirkninger og ingen hypoglykæmi.
Dataene fra Oramed baner vejen for FDA-diskussioner om et fase 3-forsøg. Lægemidlet har potentiale til at blive den første kommercielle orale insulinkapsel til behandling af diabetes.
“Det virker, i det mindste hvis man vurderer top-line-resultaterne,” sagde Grunberger. “De hævder, at den orale insulinkapsel sammenlignet med placebo sænkede HbA1c med klinisk betydningsfulde 0,6 %. Dette er et af forsøgene, og vi vil se, om det ender i klinikken.”
Novo Nordisk har forsøgt at udvikle en oral insulintablet. Virksomheden rapporterede resultaterne fra et fase 2, 8-ugers randomiseret, dobbeltblindet, dobbeltdummy-kontrolleret forsøg med oral insulin 338 (I338), en langtidsvirkende, basal insulinanalog i tabletform med den absorptionsforbedrende natriumcaprat. I et studie offentliggjort i marts 2019 i The Lancet Diabetes & Endocrinology rapporterede forskerne, at I338 sikkert forbedrede det glykæmiske respons hos 25 insulin-naive voksne med type 2-diabetes, uden beviser for en forskel sammenlignet med subkutant administreret insulin glargin.
Den videre udvikling blev indstillet, fordi I338-insulindoserne var høje, og produktionen af de nødvendige mængder I338 blev ikke anset for at være kommercielt levedygtig.
“Omkostningerne er en anden barriere her,” sagde Isaacs. “Fordi så meget insulin nedbrydes i mave-tarmkanalen, skal man have højere mængder. For det, der måske er 10 U, har man måske brug for 100 U insulin i en oral formulering. Det svarer til det, vi har set med oral semaglutid , den første orale GLP-1-receptoragonist. Det er en højere dosis, op til 14 mg, i forhold til 1 mg i den injicerbare version, og det skal tages på en særlig måde, 30 minutter før man spiser. Der er tricks med at få orale formuleringer til at virke.”
Der skal også tages hensyn til andre spørgsmål i forbindelse med orale formuleringer, ifølge Susan Cornell, PharmD, CDCES, medlem af Endocrine Today Editorial Board og associeret direktør for erfaringsbaseret uddannelse og lektor i farmacipraksis ved Midwestern University Chicago College of Pharmacy.
“Der er virksomheder derude, der arbejder på dette, men nu har du denne pille – virkelig en leveringsenhed – inde i din krop,” sagde Cornell til Endocrine Today. “Det første spørgsmål ville være, om det vil gøre skade? Og når kroppen så eliminerer anordningen, hvad gør det så ved miljøet? Nogle af disse anordninger indeholder metal. Det kommer ud i vandsystemet. Her fører vi en kampagne om bisphenol A (BPA) og vandflasker, men noget som dette kan være lige så slemt eller værre. Vi er også nødt til at huske på sikkerheden.”
Inhaleret insulin
En inhaleret hurtigtvirkende måltidsinsulin (Afrezza, MannKind), der blev godkendt af FDA i 2015 til at forbedre det glykæmiske respons hos personer med type 1- og type 2-diabetes, er kendt for sin evne til at behandle postprandial hyperglykæmi, sagde Grunberger. Lægemidlet, som begynder at virke 12 til 15 minutter efter inhalation, blev godkendt næsten et årti efter, at det første FDA-godkendte pulveriserede native humane insulin (Exubera, Pfizer) blev trukket tilbage fra markedet i 2007 på grund af lavt salg.
“MannKind bruger sin Technosphere-teknologi til at levere insulin direkte ind i lungerne,” sagde Grunberger. “Ideen her er et mere patientvenligt apparat. Når man får insulin ind i lungerne, er der et lag med én celle mellem luftsækken og cirkulationen, så det virker meget hurtigt. Det kan mindske frygten for eventuel postprandial hyperglykæmi.”
Inhaleret insulin har dog nogle af de samme begrænsninger som en oral formulering, ifølge Irl B. Hirsch, MD, professor i medicin ved University of Washington School of Medicine i Seattle.
“Der er så mange vanskeligheder med at få nok insulin ind”, sagde Hirsch til Endocrine Today. “Selv da, når du først har noget, bygger du fabrikker til den mængde insulin, du har brug for, fordi du får brug for en meget stor mængde. Selv når vi bruger Afrezza nu, er der behov for meget insulinpulver for at få en lille smule insulin ind i systemet.”
Oral-lyn, en buccal insulinspray (Generex), er også fortsat under udvikling. I 2015 forbedrede University of Toronto’s Center for Molecular Design and Preformulations Oral-lyn-formuleringen i 2015 for at gøre den mere attraktiv for mennesker med diabetes og potentielle markedsføringspartnere, sagde Grunberger. Ændringerne omfattede en forøgelse af biotilgængeligheden af insulin i produktet og en reduktion i antallet af sprays, der kræves for at opnå effektiv prandial glukosekontrol.
I år har NuGenerex Diabetes Research Center fremskyndet udviklingen af det omformulerede Oral-lyn-2 til type 2-diabetes og Altsulin til behandling af type 1-diabetes, sagde Grunberger og tilføjede, at programmerne forventes at blive påbegyndt i første kvartal af 2020.
På trods af fremskridtene har optagelsen af inhalationsinsulin været lav, sagde Isaacs.
“Inhalationsinsulin er sandsynligvis underudnyttet”, sagde Isaacs. “Vi kan ikke bruge dem i insulinpumper, så det er en barriere. Folk, der ryger eller har astma, kan ikke bruge det. Doseringen er også anderledes, så det kan have noget at gøre med en persons komfortniveau med det. Nogle mennesker kender bare ikke til det, og det skal også doseres ofte. Vi kan bruge det som supplement til andre insuliner; det er godt til at korrigere for højt glukose. Det er ikke for alle.”
“Smart” insulinplaster
I februar annoncerede forskere fra UCLA, University of North Carolina School of Medicine og MIT den vellykkede test af et smart insulinplaster, der en dag kan overvåge og styre glukoseniveauet for personer med diabetes og levere den nødvendige insulindosis.
I en proof-of-concept-undersøgelse, der blev offentliggjort i Nature Biomedical Engineering i februar, har Jicheng Yu, en ph.d.-studerende i den fælles afdeling for biomedicinsk teknik ved University of North Carolina i Chapel Hill og North Carolina State University i Raleigh, og kolleger rapporterede, at det aftagelige, transdermale plaster med mikronåle fyldt med insulin og en ikke-nedbrydelig glukose-responsiv polymermatrix viste sig at regulere glukose hos insulinmanglende mus og minipigge.
“Under hyperglykæmiske forhold danner phenylboronsyreenheder i den polymere matrix reversibelt glukose-boronatkomplekser, der – på grund af deres øgede negative ladning – fremkalder hævelse af den polymere matrix og svækker de elektrostatiske interaktioner mellem det negativt ladede insulin og polymererne, hvilket fremmer den hurtige frigivelse af insulin,” skrev forskerne.
“Det smarte insulinplaster udnytter kemi til at frigive insulin parallelt med udsving i glukose”, sagde John Buse, MD, PhD, direktør for Diabetes Center, direktør for North Carolina Translational and Clinical Sciences Institute, executive associate dean for klinisk forskning ved University of North Carolina School of Medicine i Chapel Hill og en af de vigtigste investigatorer for undersøgelsen, til Endocrine Today. “Resultaterne i muse- og svinemodeller af diabetes er imponerende.”
Forskerne ansøger nu om FDA-godkendelse til at gennemføre kliniske forsøg på mennesker.
“Hvis det lykkes at overføre det til menneskelig brug, kan det dramatisk reducere byrden ved insulinbehandling,” sagde Buse. “Denne indsats vil kræve, at formuleringen justeres for at indstille den til anvendelse hos mennesker med type 1- og type 2-diabetes og derefter demonstrere sikkerhed og effektivitet. Vi er optimistiske med hensyn til, at denne indsats vil lykkes, men det vil tage tid.”
Vugentlig formulering
PhaseBio er ved at udvikle PE0139, en såkaldt superlangtidsvirkende basalinsulin til mennesker med diabetes, der doseres som en injektion én gang om ugen. PE0139 er et fuldt modent, naturligt insulinmolekyle (B- og A-kæder), der er genetisk fusioneret med en elastinlignende polypeptid (ELP) biopolymer. Stoffet fremstilles ved hjælp af PhaseBios ELP-baserede Escherichia coli-ekspressionssystem, hvor genfoldning af lægemidlet sker naturligt i cytosolen, oplyser virksomheden.
“Dette er i det væsentlige som en hexamer på steroider, der frigives langsomt i løbet af en uge”, sagde Cornell. “Vi tilbyder nu kombinationer af insulin i faste doser med GLP-1-receptoragonister, men de er daglige. Hvis vi har en insulin med en ugentlig dosis, og man kan kombinere den med en GLP-1-receptoragonist med en ugentlig dosis, kan man forestille sig det. For mig er det det spændende slutprodukt, der er på vej, hvad angår molekylet.”
Selskabet har oplyst, at den enkle formulering letter samformulering med GLP-1-receptoragonister, herunder PhaseBios proprietære GLP-1, PB1023, og andre GLP-1-receptoragonister.
“Når man hører om ugentlig insulin, er der bekymringer om dosering, da det varer så længe i kroppen, så der er bekymringer om titrering af det”, sagde Isaacs. “Vi har set med insulin degludec, som har en lang halveringstid, at det faktisk har reduceret forekomsten af hypoglykæmi og giver mulighed for mere fleksibilitet med doseringen, hvor man ikke behøver at bekymre sig om glemte doser. Ugentlig insulin kunne være en god mulighed, især når man ser på den forbedrede overholdelse af reglerne, som vi ser med ugentlige GLP-1-receptoragonister. Jeg er begejstret for det.”
Optimering af diabetesudstyr
Når nye insulinfremskridt skrider fremad i udviklingspipelinen, er det optimeret teknologi – pumper, CGM’er, hybride lukkede insulintilførselssystemer – der kan give de største forbedringer for personen med diabetes lige nu, sagde Nathan.
“På nuværende tidspunkt er det en forfinelse af den måde, vi tilfører insulin på, der er nødvendig,” sagde Nathan. “Ville hurtigere insuliner være bedre? Ja, men jeg tror, at forbedringen ville være marginal. Vi må fuldføre det arbejde, der allerede er blevet påbegyndt – lægge mere arbejde i leveringen for at gøre type 1-diabetes mere sikkert behandlet og gøre disse behandlinger mere tilgængelige for alle.”
Hirsch var enig og bemærkede, at fremskridt inden for insulinlevering i lukket kredsløb fortsat vil gøre al diabetesteknologi mere automatiseret.
“Det, vi ønsker at se inden for type 1-diabetes, er alt automatiseret, selv automatiseret for folk, der beslutter sig for ikke at bære pumper,” sagde Hirsch. “Sensoren fortæller patienten, hvor meget insulin han skal tage, og patienten behøver ikke at være så præcis med sin kulhydrattælling. Hvis du fortæller en smart pen, at du skal have et stort måltid, ved pennen, hvor meget insulin den skal give. Tror jeg, at en ultra-ultrahurtigt virkende insulin – hurtigere end det, vi har på markedet nu – vil gøre det endnu bedre? Måske, men vores nuværende insuliner vil sandsynligvis være gode nok for de fleste mennesker.”
Hirsch sagde, at målene for det kommende årti bør fokusere på at forbedre livskvaliteten for mennesker med diabetes og samtidig arbejde på at forbedre adgangen til insulin og omkostningerne.
“Vi behøver ikke at lave et “perfekt” insulin,” sagde Hirsch. “Hvis vi som mål har et blodsukker, der er det samme som for en person uden diabetes, vil vi aldrig nå dertil. Hvis vi på den anden side får en person med diabetes til at have ekstremt god kontrol med næsten ingen hypoglykæmi, en time-in-range på 80-90 % og et HbA1c-niveau næsten altid under 7 %, er det meget mere gennemførlige mål for de næste 10 år.” – af Regina Schaffer
- Abramson A, et al. Science. 2019;doi:10.1126/science.aau2277.
- Halberg IB, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;doi:10.1016/s2213-8587(18)30372.3.
- Yu J, et al. Nat Biomed Eng. 2020;doi:10.1038/s41551-019-0508-y.
- For yderligere oplysninger:
- John Buse, MD, PhD, kan kontaktes på University of North Carolina School of Medicine, Burnett-Womack 8027, 160 Dental Circle, Chapel Hill, NC 27599-7172; e-mail: [email protected].
- Susan Cornell, PharmD, CDCES, kan kontaktes på 555 W. 31st St, Alumni Hall 355, Downers Grove, IL 60515; e-mail: [email protected].
- George Grunberger, MD, FACP, FACE, kan kontaktes på Grunberger Diabetes Institute, 43494 Woodward Ave., #208, Bloomfield Hills, MI 48302; e-mail: [email protected].
- Irl B. Hirsch, MD, kan kontaktes på UW Medicine Diabetes Institute, 750 Republican St, Building F, Third Floor, Seattle, WA 98109; e-mail: [email protected].
- Diana Isaacs, PharmD, BCPS, BC-ADM, CDCES, kan kontaktes på Cleveland Clinic Diabetes Center, 10685 Carnegie Ave, Cleveland, OH 44195; e-mail: [email protected]; Twitter @dianamisaacs.
- David M. Nathan, MD, kan kontaktes på Massachusetts General Hospital Diabetes Center, 50 Stanford St, #340, Boston, MA 02114; e-mail: [email protected].
Læs mere om
Klik her for at administrere e-mail-advarsler
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio
Tilbage til Healio
