Presidentskab og ekspansionisme
Polk tiltrådte den 4. marts 1845, og som 49-årig blev han den yngste præsident i USA’s historie. Inden Polk aflagde eden, tilbød Kongressen Texas at blive annekteret, og da de accepterede og blev en ny stat, afbrød Mexico de diplomatiske forbindelser med USA, og spændingerne mellem de to lande eskalerede.
Med hensyn til Oregon-territoriet, som var meget større end den nuværende delstat Oregon, skulle præsident Polk kæmpe med England, som i fællesskab havde besat området i næsten 30 år. Polks politiske allierede krævede hele Oregon-området for USA, fra Californien nordpå til 54° 40′ breddegrad (den sydlige grænse for det nuværende Alaska), og således blev mantraet “54-40 or fight!” født. Hverken England eller Polk-administrationen ønskede en krig, og Polk vidste, at kun krig ville sandsynligvis gøre det muligt for USA at gøre krav på landet.
Efter forhandlinger frem og tilbage og nogle effektive hårde kampe, som Polk spillede, accepterede briterne den 49. breddegrad som nordlig grænse (den nuværende grænse mellem USA og Canada), eksklusive sydspidsen af Vancouver Island, og aftalen blev beseglet i 1846.
Det gik mindre glat i jagten på Californien og New Mexico, og stadigt voksende spændinger førte til den mexicansk-amerikanske krig. Efter flere slag og den amerikanske besættelse af Mexico City afstod Mexico New Mexico og Californien i 1848, og ekspansionen fra kyst til kyst var afsluttet.
Sidste år og død
Under sin valgkampagne lovede Polk, at han kun ville sidde én periode som præsident. Han holdt dette løfte og søgte ikke genvalg i 1848.
Polk forlod Det Hvide Hus i foråret 1849 og vendte tilbage til sit hjem i Nashville, Tennessee. Presidentskabets stress havde dog taget hårdt på Polk, og han døde samme sommer kun 53 år gammel.