Diffuse typer uden associerede træk
Epidermolytisk PPK (Vorner PPK)
Synonymer for epidermolytisk PPK (EPPK) omfatter diffus Vorner-sygdom og PPK cum degeneratione granulosa. I nogle etniske grupper er denne form den mest almindelige type af arvelig PPK. Den har f.eks. en anslået prævalens på mindst 4,4 tilfælde pr. 100.000 indbyggere i Nordirland. Den nedarves på en autosomal dominant måde. Debut sker i de første par måneder af livet, men sygdommen er normalt veludviklet i 3-4 års alderen.
Kliniske træk ligner meget den diffuse ikke-epidermolytiske PPK (NEPPK). En velafgrænset, tyk, gul hyperkeratose er til stede over håndflader og fodsåler. Et erythematøst bånd er ofte til stede i keratosens periferi. Overfladen er ofte ujævn og verrucøs. Smertefulde sprækker og hyperhidrosis er almindelige. Endelig er den sædvanligvis ikke transgredient, med en skarp afgrænsning af læsionerne ved håndleddene.
Histologisk viser keratinocytterne epidermolyse, hyperkeratose, akantose og papillomatose. Der ses perinukernisk vacuolisering og store keratohyalin-granuler. Cellulær nedbrydning i de spinøse og granulære cellelag forekommer sjældent og kan føre til blæredannelse. Der kan være behov for flere biopsiprøver for at bekræfte ændringerne, da de kan være subtile og pletvise.
Denne lidelse er hyppigst forbundet med mutationer i keratin 9, selv om keratin 1 har været involveret i et lille antal rapporterede tilfælde. Mutationer i keratin 9 resulterer typisk i fænotyper, der er begrænset til håndflader og fodsåler. I modsætning hertil udtrykkes keratin 1 allestedsnærværende, og disse mutationer kan derfor påvirke hele kropsoverfladen.
Topiske behandlinger, der har vist sig nyttige for EPPK, omfatter salicylsyre, keratolytiske midler (dvs. mælkesyre og urinstof) og 50% propylenglycol i vand under plastikokklusion flere nætter om ugen. Mekanisk debridering med en kniv kan også være nyttig. Oral retinoidbehandling har haft varierende virkninger og er muligvis ikke til gavn for patienter med visse genotypeprofiler, f.eks. K1-mutationer. Endelig har genredigering via CRISPR/Cas9 samt RNA-interferensbaseret terapi vist fordele i musemodeller af denne sygdom og kan udgøre en effektiv terapeutisk strategi i fremtiden.
Nonepidermolytisk PPK (Unna-Thost PPK og PPK af Bothnian-type
Synonymer omfatter diffus Unna-Thost-sygdom og PPK diffusa circumscripta. Diffus NEPPK nedarves autosomalt dominerende. Tilstanden kan manifestere sig i de første par måneder af livet, men er normalt veludviklet ved 3-4 års alderen. Det er en anden almindelig type af arvelig PPK. PPK af Bothnian-typen har en prævalens på 0,3-0,55 % i Nordsverige (nær Den Botniske Bugt).
Klinisk er voksagtig, tyk, velafgrænset hyperkeratose til stede over håndflader og fodsåler. Et rødt bånd er ofte til stede i keratosens periferi. Den er sædvanligvis ikke transgredient, med en skarp afgrænsning af læsionerne ved håndleddene. Der kan forekomme afvigende keratotiske læsioner på ryggen af hænder, fødder, knæ og albuer. Fingrenes dorsa kan være involveret med en sklerodermi-lignende fortykkelse af det distale fingerled. Der kan ses en hyperkeratose på knoerne med brosten. Neglene kan være fortykkede. PPK af Bothnian-type kan skelnes ved det svampede hvide udseende af de berørte områder, når de udsættes for vand.
EPPK og NEPPK viser betydelig klinisk overlapning og kan ikke skelnes uden histologisk vurdering; nogle kliniske træk kan dog hjælpe med at skelne de to entiteter. NEPPK kan have et mere voksagtigt, jævnt udseende sammenlignet med EPPK. Hyperhidrosis og keratolyse kan forekomme ved NEPPK. Endelig er sekundære dermatofyteinfektioner mere almindelige i NEPPK.
Histologiske fund omfatter ortokeratotisk hyperkeratose forbundet med hypergranulose eller hypogranulose og moderat akantose. Ændringerne er uspecifikke og fælles for mange varianter af keratoderma. Fravær af epidermolyse adskiller den fra EPPK.
Unna-Thost PPK og PPK af Bothnian-typen er begge autosomalt dominerende, men de adskiller sig fra hinanden ved de tilknyttede mutationer. Unna-Thost PPK’s molekylærbiologiske kendetegn omfatter tilknytning til type II keratin locus på bånd 12q11-13, svarende til en keratin 1 genmutation. Bothnian-Type PPK er kendetegnet ved en monoallelisk missense-mutation i aquaporin 5-genet. Aquaporin 5 udtrykkes i ekkrine svedkirtler.
Topiske behandlingsmuligheder for NEPPK svarer til dem for EPPK. De omfatter salicylsyre, keratolytiske midler (dvs. mælkesyre og urinstof) og 50 % propylenglycol i vand under plastikokklusion. Mekanisk debridering med en kniv kan også være nyttig. Oral retinoidbehandling har haft varierende virkninger. Behandling med et antimykotisk middel er gavnlig, hvis dermatofyteinfektion eksisterer samtidig med NEPPK.
Mal de Meleda
Et synonym er keratosis extremitatum hereditaria trangrediens et progrediens. Mal de Meleda er en autosomal recessiv sygdom. Den indtræder i den tidlige barndom, men tilstanden er sjælden. Prævalensen er 1 tilfælde pr. 100 000 indbyggere. Oprindeligt blev sygdommen beskrevet hos indbyggere på den adriatiske ø Meleda (nu kaldet Mljet).
Kliniske træk ved mal de Meleda omfatter et diffust, tykt keratoderma med fremtrædende erythematøse grænser. Læsionerne er transgradiente med spredning til dorsa på hænder og fødder. Der er indsnævrende bånd omkring fingrene og kan resultere i spontan amputation. Der kan forekomme velbeskrevne psoriasislignende plaques eller lichenoide pletter på knæ og albuer. Patienterne kan have svær hyperhidrosis, eventuelt ledsaget af dårlig lugt. Sekundære bakterie- og svampeinfektioner er almindelige. Perioralt erytem; periorbital erytem og hyperkeratose; negleforandringer (f.eks. koilonychia, subungual hyperkeratose); og lingua plicata, syndaktyli, hår på håndflader og fodsåler, højbøjet gane og venstrehåndethed er andre kliniske træk.
Histologiske fund omfatter ortokeratose, normogranulose og et udtalt stratum lucidum uden epidermolysis. Der er en fremtrædende perivaskulær lymfohistiocytisk infiltration.
Molekylærbiologiske træk omfatter mutationer i det gen, der koder for SLURP-1, som findes på bånd 8q24.3. Proteiner af SLURP-familien er blevet involveret i transmembransignaltransduktion, celleaktivering og celleadhæsion.
Behandlingen sker med orale retinoider og topiske keratolytiske midler.
Nagashima-type PPK
Denne tilstand nedarves autosomalt recessivt. Sygdomsudbruddet indtræder mellem fødslen og 3 års alderen med stabil sygdomsgrad over tid. Hidtil er de ca. 30 rapporterede tilfælde forekommet i Japan og Kina.
Klinisk blev sygdommen oprindeligt beskrevet som en mildere form af mal de Meleda. Nogle klassificerer denne keratose som sin egen særskilte enhed, med almindelig involvering af andre steder, herunder albuer og knæ. Hyperhidrosis og tinea pedis-infektion er associerede træk. Der er i caserapporter beskrevet en øget prævalens af malignt melanom i de hyperkeratotiske læsioner hos japanske patienter med PPK af Nagashima-typen. Dette kan skyldes manglen på epidermale Langerhansceller, som ses ved histopatologi af hyperkeratotisk hud.
Behandlingsmulighederne omfatter blødgørende midler og keratolytiske midler.
Hele eksom-sekventering har identificeret det molekylære grundlag for Nagashima-type PPK som en defekt i SERPINB7-genet. Serpin-superfamilien af proteiner er forskelligartet og bidrager til inflammation, immunologi og metastase.
Progressiv PPK (Greithers sygdom)
Et synonym er transgrediens et progrediens PPK. Denne nedarves autosomalt dominerende. Begyndelsen sker i den tidlige barndom, men kan forekomme senere i barndommen.
Klinisk set er Greithers sygdom en transgradient PPK med udvidelse af plaques til dorsa på hænder og fødder. Der er karakteristisk involvering af akillessenen. Der kan findes skællende plaques på albuer, knæ og bøjningsområder. Hyperhidrosis og intrafamiliær fænotypisk variation er almindelige. Pseudoainhumdannelse med amputation af fingrene er blevet beskrevet.
Histologiske træk omfatter epidermolyse af det granulære cellelag. Der kan ses lipidfyldte corneocytter.
Molekylærbiologiske træk omfatter mutationer i genet, der koder for keratin 1.
Behandlingen omfatter blødgørende midler, topiske retinoider, keratolytika og topiske steroider.
Diffuse typer med tilknyttede karakteristika
Muducerende PPK (Vohwinkel- eller Camisa-syndromet)
Synonymer omfatter PPK mutilans, loricrin keratoderma og keratoderma hereditaria mutilans. Mutilating PPK nedarves autosomalt dominerende. Den indtræder i spædbarnsalderen.
Klinisk viser denne tilstand sig hos spædbørn som en honeycomblike keratose på håndfladerne og fodsålerne. Den bliver transgredient i løbet af barndommen. Senere opstår der indsnævrende, fibrøse bånd på fingrene og kan føre til progressiv strangulering og autoamputation. Der kan forekomme stjerneformede keratoser på fingrenes og tæernes knoer, hvilket er et karakteristisk træk ved denne lidelse. Alopeci, hørenedsættelse, spastisk paraplegi, myopati, ichthyosiform dermatose og negleafvigelser er associerede fund. Der er rapporteret tilfælde af epithelioma cuniculatum.
Histologiske fund omfatter hyperkeratose, akantose og et fortykket granulært cellelag med tilbageholdte kerner i stratum corneum.
Molekylærbiologiske undersøgelser har bekræftet, at den mest almindelige mutation, der findes ved Vohwinkel syndrom, involverer genet GJB2, som koder for gapjunction-proteinet connexin 26. Denne undertype er forbundet med høretab. I modsætning hertil er en mutation i genet for loricrin, der er involveret i epidermal differentiering, forbundet med mutilerende keratoderma og ichtyose, men ikke døvhed.
Behandlingen omfatter orale retinoider. Rekonstruktiv plastikkirurgi kan være nødvendig for behandling af digital autoamputation.
Se også Vohwinkel syndrom.
Bart-Pumphrey syndrom
Et synonym er PPK med knokkelpuder, leukonychi og døvhed. Det nedarves autosomalt dominerende. Begyndelsen sker i spædbarnsalderen.
Klinisk set er alle nyfødte hørehæmmede fra fødslen og udvikler diffus PPK i barndommen. Leukonyki og hyperkeratoser over håndleddene forekommer også.
Molekylærbiologiske undersøgelser beskriver en ny mutation i GJB2-genet, der koder for connexin 26, hvilket forklarer det kliniske overlap med Vohwinkel-syndromet.
Diffus NEPPK og sensorineural døvhed
Denne tilstand nedarves autosomalt dominerende.
Kliniske træk omfatter diffus palmoplantar hyperkeratose i midten af barndommen, forudgået af langsomt progressivt, højfrekvent høretab i den tidlige barndom.
Molekylærbiologiske træk omfatter en mutation i connexin 26. Denne mutation forekommer på et andet domæne end det, der findes i Vohwinkel syndrom. En mitokondriel punktmutation er også blevet påvist som årsag til denne fænotype, hvilket gør dette til den eneste type keratodermi, der er forbundet med en mutation i mitokondrie-DNA (serin tRNA).
PPK med sklerodaktyli (Huriez syndrom)
PPK med sklerodaktyli nedarves autosomalt dominerende. Det indtræder i spædbarnsalderen.
Kliniske træk omfatter rød, atrofisk hud på dorsale hænder og fødder ved fødslen. Diffus, mild keratoderma er mere udtalt på håndfladerne end på fodsålerne. Andre kliniske træk omfatter sklerodaktyli og negleabnormaliteter (hypoplasi, sprækker, riller, riller, koilonychia). PPK med sklerodaktyli er også forbundet med markant atrofi og aggressivt pladecellekarcinom i områder med atrofisk hud.
Histologiske fund omfatter akantose, accentuering af det granulære lag og ortokeratose; Langerhansceller er næsten helt fraværende i den berørte hud. Under elektronmikroskopi er dermoepidermale junctions og desmosomer normale; der ses dog tætte bundter af tonofilamenter i det epidermale lag. Det granulære lag viser stort, groft, klumpet keratohyalin.
Molekylærbiologiske fund omfatter en mutation i genet, der er kortlagt på 4q23.
På grund af den øgede risiko for hudkræft anbefales tæt overvågning af patienterne. Andre behandlinger omfatter blødgørende midler, keratolytika og aktuelle og orale retinoider.
Hidrotisk ektodermal dysplasi (Clouston syndrom)
Dette syndrom er en autosomal dominant lidelse.
Kliniske træk omfatter diffus papillomatøs PPK (især over trykpunkter i håndflader og fodsåler), dystrofiske negle og hypotrichose. Fortykket, hyperpigmenteret hud kan også forekomme over de små og store led, herunder knoer, albuer og knæ. Der udvikles fortykkede, stærkt dystrofiske negle, men de kan være normale ved fødslen. Universel sparsomhed af hår påvirker hovedbunden, øjenbrynene, øjenvipperne samt aksillær- og kønsregionerne. Sensorineural døvhed, polydaktyli, syndaktyli, fingerklumpning, mental retardering, dværgvækst, fotofobi og strabismus er associerede træk.
Cloustons syndrom er kortlagt på 13q11. En form er forårsaget af en mutation i genet, der koder for connexin 30. Ultrastrukturelle undersøgelser af håret hos disse patienter viser desorganisering af hårfibriller med tab af den kutikulære cortex. Beviser, der blev rapporteret i 2016, tyder på, at patienterne kan være immundefekte med nedsat fagocytisk aktivitet af granulocytter og monocytter.
Muliggørende PPK med periorificiale keratotiske plaques (Olmsted syndrom)
Denne type kan være autosomalt dominant, autosomalt recessivt eller X-bundet recessivt afhængigt af de berørte gener. Begyndelsen sker i det første leveår.
Klinisk set begynder Olmsted-syndromet fokuseret i spædbarnsalderen og bliver efterfølgende diffust. Senere fund omfatter bøjningsdeformiteter og indsnævring af fingrene, hvilket undertiden fører til spontan amputation. Progressive, veldefinerede periorale, perianale og perineale hyperkeratotiske plaques er til stede, ligesom onychodystrofi. Alopeci, døvhed, negledystrofi og tandtab kan forekomme i forbindelse hermed. Der er opstået pladecellekarcinom og malignt melanom i områder med keratoderma.
Histologiske fund omfatter hyperkeratose uden parakeratose og mild akantose. Positiv Ki-67-immunfarvning af suprabasale keratinocytter tyder på, at hyperproliferation af epidermis er et træk ved denne sygdom.
Autosomal dominerende og recessive former er blevet associeret med en gain-of-function-mutation i genet for transient receptor potential vanilloid-3 (TRPV3). X-bundne recessive former er blevet forbundet med mutationer i genet for den membranbundne transkriptionsfaktor protease, site 2.
Behandlingen omfatter orale og topiske retinoider. Ekskision af hele tykkelsen og hudtransplantation er også blevet rapporteret til at resultere i klinisk forbedring. Udviklingen af en TRPV3-antagonist ville give mulighed for målrettet behandling.
PPK med parodontitis (Papillon-Lefèvre syndrom)
Denne tilstand nedarves autosomalt recessivt. Prævalensen af PPK med parodontitis er 4 tilfælde pr. million. En variant, Haim-Munk syndrom, har ud over PPK og parodontitis, arachnodactyly, acroosteolyse og onychogryphosis.
Klinisk kan der observeres diffus transgredient PPK, der typisk udvikles inden for de første 3 leveår. Punktiform accentuering, især langs de palmoplantariske folder, kan ses. Hvis den ikke behandles, resulterer parodontose i alvorlig gingivitis og tab af tænder ved 5 års alderen. Der er ikke påvist nogen signifikant sammenhæng mellem omfanget af parodontoseinfektion og sværhedsgraden af hudlidelser, hvilket understøtter den opfattelse, at disse hovedkomponenter i dette syndrom ikke er relateret til hinanden. Patienterne udviser øget modtagelighed for kutane og systemiske infektioner på grund af neutrofil dysfunktion. Der ses ofte skællende, psoriasiforme læsioner på knæ, albuer og interfalangeale led. Endelig kan patienterne have ildelugtende hyperhidrosis. Rapporter fra 2008 viser en høj prævalens af malignt melanom hos japanske patienter med Papillon-Lefèvre-syndromet.
Histologiske fund omfatter hyperkeratose med uregelmæssig parakeratose og moderat perivaskulær infiltration. Elektronmikroskopiske træk omfatter lipidlignende vacuoler i corneocytter og granulocytter, en reduktion i tonofilamenter og uregelmæssige keratohyalin-granuler.
Molekylærbiologiske fund omfatter mutationer i CTSC-genet. Dette gen koder for cathepsin C, og mutationer er blevet kortlagt til 11q14-q21. Cathepsin C er en lysosomal protease, der er kendt for at aktivere enzymer, der er afgørende for kroppens forsvar. Der er blevet rapporteret om flere forskellige mutationer i CTSC-genet fra beslægtede familier i Tyrkiet.
Behandlingen omfatter orale retinoider til PPK. Valgfri ekstraktion af involverede tænder kan forhindre overskydende knogleresorption. Passende antibiotikabehandling kan være påkrævet ved parodontitis og tilbagevendende kutane og systemiske infektioner. Tidlig behandling med acitretin i barndommen kan give patienterne mulighed for at få et normalt voksent gebis. Endelig blev i en in vitro-undersøgelse fra 2018 introduktion af rekombinant cathepsin C delvist genoprettet nogle af de nedstrøms immunologiske funktioner i mutante celler og kunne udgøre en attraktiv terapeutisk mulighed i fremtiden.
Diffus NEPPK med uldhåret hår og arytmogen kardiomyopati (Naxos sygdom)
Denne tilstand nedarves autosomalt recessivt.
Klinisk fremtræder en diffus, ikke-transgradient keratoderma med en erythematøs kant i løbet af det første leveår. Uldagtigt (tæt, ru og børsteagtigt) hår i hovedbunden er til stede ved fødslen. Hjertesygdom, der viser sig ved arytmier, hjertesvigt eller pludselig død, bliver tydelig i og efter den sene pubertet. Andre kutane manifestationer omfatter acanthosis nigricans, xerose, follikulær hyperkeratose over zygoma og hyperhidrose.
Histologiske fund omfatter hyperkeratose, hypergranulose og acanthose.
Molekylærbiologiske fund omfatter en mutation i plakoglobin-genet, der er kortlagt på 17q21, som er ansvarlig for Naxos sygdom. Kardiomyopati med alopeci og palmoplantar keratoderma (CAPK) er en undertype af Naxos-sygdom, der er beskrevet i en familie med alopeci og højre ventrikulær arytmogen kardiomyopati. CAPK er blevet knyttet til en mutation i JUP-genet, der koder for plakoglobin. Plakoglobin er en vigtig komponent i adhæsionskomplekser mellem celler og celler og mellem celler og matricer i mange væv, herunder i huden og i hjertets forbindelsespunkter. Det spiller også en rolle i signalering i forbindelse med dannelsen af desmosomale forbindelser. Mutationer i plakoglobin-genet kan føre til løsrivelse af hjertemyocytterne, hvilket resulterer i myocytdød. Plakoglobinmutationer kan også føre til skrøbelighed af desmosomale forbindelser i hårstråene, hvilket forklarer den kliniske fænotype med uldent hår.
Normalisering af plakoglobinniveauerne har vist sig at genoprette hjertefunktionen hos mus og kan være en brugbar terapeutisk tilgang til forbedring af de kardiale og andre manifestationer af denne sygdom.
