Kombination af antihypertensive lægemidler: Anbefalinger for brug

Diuretika i kombination med antihypertensiv terapi

Diuretika er effektive antihypertensive lægemidler. Behandling med et diuretikum som f.eks. hydrochlorthiazid resulterer i en dosisafhængig blodtryksreduktion, der udjævner sig med højere doser (tabel 2).11 I langtidsforsøg har diuretika vist sig at reducere forekomsten af slagtilfælde, kongestivt hjertesvigt, koronararteriesygdom og den samlede dødelighed som følge af hjerte-kar-sygdomme.

Det er desværre sådan, at graden af forbedring i kardiovaskulær mortalitet er mindre end man kunne have forventet på baggrund af epidemiologiske data. En postuleret, men endnu ikke bevist forklaring er, at de højere diuretikadoser, der anvendes i de store forsøg, forårsager relativ hypokaliæmi samt øgede serumlipidniveauer, insulinresistens og urinsyreniveauer. Disse negative metaboliske virkninger modvirker de positive kardiovaskulære fordele ved blodtryksreduktion. Sådanne virkninger forekommer ikke, når diuretika indgives i en lav dosis, f.eks. 6,25 eller 12,5 mg hydrochlorthiazid pr. dag.11

Da diuretika sløver de natrium- og vandholdende virkninger af mange andre antihypertensive lægemidler, er de den mest almindeligt anvendte medicin i kombinationer af antihypertensive midler. JNC VI siger klart: “Hvis et diuretikum ikke vælges som det første lægemiddel, er det normalt indiceret som et middel i andet trin, fordi dets tilsætning vil forstærke virkningerne af andre midler.”1(p2429)

POTASSIUMSPARENDE OG THIAZIDDIURETIKA

Diskrepansen mellem JNC VI’s anbefalinger om førstevalg af thiaziddiuretika og den faktiske anvendelse af disse midler i klinisk praksis kan skyldes lægers bekymring for udviklingen af hypokaliæmi og hypomagnesiæmi samt lægemiddelvirksomhedernes markedsføring af nyere midler. Ved kombinationsbehandling med et kaliumsparende diuretikum og et thiaziddiuretikum forsøger man at reducere risikoen for negative metaboliske virkninger. Kombinationsbehandling overflødiggør ikke behovet for seriemonitorering af serumelektrolytniveauer, men den mindsker forekomsten af thiazidinduceret hypokaliæmi uden øget risiko for hyperkaliæmi.12

Fikserede doser af kaliumsparende thiaziddiuretikakombinationer har været i brug i mere end 20 år. De nuværende kombinationer omfatter spironolacton-hydrochlorthiazid (Aldactazid), triamteren-hydrochlorthiazid (Dyazid, Maxzid) og amilorid-hydrochlorthiazid (Moduretic). Disse kombinationspræparater synes ikke at adskille sig væsentligt i effektivitet eller bivirkninger.13 Den beskrevne forbedring af Maxzides biotilgængelighed i forhold til Dyazid har ikke vist sig at give en forbedret blodtrykskontrol.14

Alle kombinationer af kaliumsparende thiaziddiuretika synes at sænke blodtrykket i samme grad som thiaziddiuretika alene.15-18 I en stor overvågningsundersøgelse efter markedsføring af patienter, der blev behandlet med triamteren-hydrochlorthiazid,12 var forekomsten af hypokaliæmi ca. halvdelen til en tredjedel af den forventede forekomst ved hydrochlorthiazidmonoterapi. Desuden forårsagede amilorid-hydrochlorthiazid-kombinationen betydeligt mindre ændring af serumkaliumniveauet end hydrochlorthiazid, der blev givet alene i doser på 25 til 100 mg pr. dag.15 Den kliniske anvendelighed af resultaterne kan være tvivlsom, fordi undersøgelserne anvendte hydrochlorthiaziddoseringer, der var betydeligt højere end dem, der i øjeblikket anbefales.

De lave doseringer af hydrochlorthiazid (12,5 til 25 mg pr. dag), der anbefales i JNC VI, giver en betydelig blodtryksreduktion, samtidig med at elektrolytforstyrrelser minimeres.19 Det er fortsat uklart, om tilføjelsen af et kaliumsparende middel giver yderligere fordele sammenlignet med en lav dosis hydrochlorthiazid alene.

BETABLOKERE OG DIURETIKA

Betablokkere forårsager tilbageholdelse af natrium og vand. Diuretika kan forårsage en let volumenreduktion, der fører til en stigning i reninsekretionen i nyrerne. Begrundelsen for at kombinere betablokkere med diuretika er todelt: betablokkere afbøder den stigning i plasma-reninniveauet, der induceres af diuretika, og diuretika mindsker den natrium- og vandretention, der forårsages af betablokkere.6,20

Kombinationen af en betabloker og et diuretikum giver additive virkninger i forhold til monoterapi med et af midlerne alene. En nylig undersøgelse21 vurderede sikkerheden og virkningen af antihypertensiv behandling med den kardioselektive betablokker bisoprolol alene og i kombination med lave doser af hydrochlorthiazid. Doseringerne af bisoprolol var 2,5, 5 og 10 mg pr. dag. Hydrochlorthiaziddoserne var 6,25 og 25 mg pr. dag. Undersøgelsen viste, at monoterapi med begge midler var mere effektiv end placebo, men at de gavnlige virkninger var større, når der blev anvendt kombinationsbehandling, end når et af midlerne blev anvendt alene (figur 1).21

I den samme undersøgelse21 var kombinationsbehandling forbundet med en lav forekomst af bivirkninger. Bivirkninger for kombineret hydrochlorthiazid i en dosis på 6,5 mg pr. dag og bisoprolol i alle doser omfattede træthed (9 procent af modtagerne), svimmelhed (6 procent), somnolens (3 procent), impotens (2 procent) og diarré (4 procent). Når hydrochlorthiazid (6,25 mg) blev anvendt i kombination med bisoprolol, forårsagede det ikke hypokaliæmi eller nogen bivirkninger på lipidprofilen. Bivirkningerne øgedes ved brug af højere doser af bisoprolol eller hydrochlorthiazid. Forekomsten af hypokaliæmi og hyperurikæmi var større for 25 mg hydrochlorthiazid pr. dag end for 6,25 mg pr. dag. Med højere bisoprolol-doseringer steg hyppigheden og sværhedsgraden af astheni, diarré, dyspepsi og somnolens betydeligt.

ACE INHIBITORER OG DIURETIKA

Angiotensin-konverterende enzym (ACE-hæmmere) er blandt de bedst tolererede antihypertensive lægemidler og er blevet anvendt i stor udstrækning som initiale midler i behandlingen af hypertension. JNC VI1 anbefaler ACE-hæmmere som andenbehandlingsmidler hos de fleste patienter med hypertension og kun som førstevalg hos udvalgte patienter, herunder patienter med systolisk dysfunktion i venstre ventrikel og patienter med diabetes og mikroalbuminuri eller proteinuri.

Reninangiotensin-aldosteron-aksen er vigtig for opretholdelsen af det systemiske blodtryk. Ved at forårsage volumen- og natriumdepletering stimulerer thiaziddiuretika produktionen af renin og angiotensin. Dette fører til en relativ stigning i blodtrykket og natriumretention, hvilket modvirker nogle af de andre antihypertensive virkninger af thiaziddiuretika. ACE-hæmmere griber ind i omdannelsen af angiotensin I til angiotensin II og nedsætter derved angiotensin II-niveauet. Disse virkninger fører til nedsat natriumretention og en forstærket antihypertensiv virkning.

Synergismen mellem ACE-hæmmere og diuretika er særlig fremtrædende hos sorte patienter, en population, hos hvem monoterapi med ACE-hæmmere har vist sig at være mindre effektiv end hos hvide patienter. En lille undersøgelse22 af sorte patienter med hypertension (N= 38) sammenlignede monoterapi med 20 mg enalapril pr. dag med kombinationsbehandling bestående af 20 mg enalapril plus 12,5 mg hydrochlorthiazid pr. dag. Kombinationsbehandling reducerede signifikant systolisk, diastolisk og 24-timers ambulant blodtryksmålinger sammenlignet med monoterapi. Kombinationsbehandling kontrollerede blodtrykket til et niveau på mindre end 140/90 mm Hg hos 74 procent af patienterne.

Studier har vist, at ACE-hæmmere-diuretika-kombinationer opnår blodtrykskontrol hos ca. 80 procent af patienterne.20,23-25 Typiske resultater blev opnået i et af de større dobbeltblindede, placebokontrollerede forsøg.23

I denne undersøgelse23 modtog 505 patienter med et diastolisk blodtryk på 100 til 114 mm Hg placebo, lisinopril (10 mg pr. dag), hydrochlorthiazid (12,5 eller 25 mg pr. dag) eller kombinationen af lisinopril (10 mg pr. dag) og hydrochlorthiazid (12,5 eller 25 mg pr. dag). Alle lægemiddelbehandlinger var mere effektive end placebo til at sænke blodtrykket, men kombinationen af antihypertensive behandlinger gav den største effekt (figur 2).23

Der blev ikke observeret nogen signifikante forskelle i blodtryksreduktion for de to doser af hydrochlorthiazid, uanset om lægemidlet blev anvendt alene eller i en kombination.23 Der blev kun observeret negative metaboliske virkninger for regimer, der indeholdt hydrochlorthiazid i en dosis på 25 mg pr. dag. Serumkaliumniveauerne var kun signifikant lavere ved monoterapi med hydrochlorthiazid på 25 mg pr. dag. Serumglukosemålingerne steg med doseringen på 25 mg anvendt som monoterapi eller i kombination med lisinopril.

I undersøgelsen23 blev det konstateret, at kombinationen bestående af 10 mg lisinopril pr. dag og 12,5 mg hydrochlorthiazid pr. dag blev godt tolereret. De hyppigst observerede bivirkninger var faryngitis (14 procent af modtagerne), øget hoste (6 procent), svimmelhed (2 procent), hovedpine (12 procent) og astheni (4 procent). Hoste var den eneste bivirkning, der var mere udbredt i denne gruppe end i placebogruppen.

Baseret på denne store undersøgelse23 er antihypertensive lægemiddelkombinationer, der indeholder en ACE-hæmmer og en lavere dosis hydrochlorthiazid, mere ønskværdige. Det er vigtigt at være opmærksom på, at doserne af ACE-hæmmer i de antihypertensive lægemiddelkombinationer ikke når op på de måldoser af ACE-hæmmere, der anbefales til behandling af kongestiv hjertesvigt, hvilket kan være en begrænsning hos disse patienter26 .

ANGIOTENSIN-II ANTAGONISTER OG DIURETIKA

I patienter, til hvem ACE-hæmmer-diuretika-kombinationer er indiceret, men som ikke tolereres på grund af hoste, findes der angiotensin-II-receptorantagonist-diuretika-kombinationer. Angiotensin-II-receptorantagonister virker ved at blokere specifik angiotensin II subtype I og derved selektivt hæmme de vasoaktive egenskaber af angiotensin II.

Et studie27 evaluerede effektiviteten af losartan i en dosis på 50 mg pr. dag, hydrochlorthiazid i en dosis på 12,5 mg pr. dag og kombinationsbehandling med 50 mg pr. dag af losartan og 6,25 eller 12,5 mg pr. dag af hydrochlorthiazid. Behandlingerne blev sammenlignet med hinanden og med placebo (figur 3).27 Den største antihypertensive effekt opstod med kombinationen af 50 mg losartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid. Denne behandling reducerede det diastoliske blodtryk til mindre end 90 mm Hg (eller en reduktion på 10 mm Hg eller mere) hos 78 procent af patienterne. Kombinationen af losartan med den lavere hydrochlorthiaziddosis (6,25 mg) viste ingen fordele i forhold til monoterapi med losartan. Ingen signifikante forskelle i bivirkninger kunne tilskrives kombinationen af losartan (50 mg) og hydrochlorthiazid (12,5 mg) sammenlignet med placebo.