US Pharm. 2016;41(9):HS8-HS11.
ABSTRACT: In vitro-befrugtning (IVF) er en form for assisteret reproduktionsteknologi, hvor en kvindes reproduktive system stimuleres kunstigt til at producere ægceller, som udvindes, befrugtes i et laboratorium og derefter implanteres i livmoderen. Dette er en proces i flere trin, som skal kontrolleres omhyggeligt ved hjælp af medicin. De fire hovedkomponenter i IVF omfatter nedregulering af hypofysen, kontrolleret hyperstimulering af æggestokkene, induktion af ægløsning og støtte i lutealfasen. På grund af det komplekse samspil mellem de forskellige lægemidler, der anvendes til at genskabe de forskellige faser af befrugtningsprocessen, bør farmaceuter være en aktiv del af IVF-sundhedsteamet.
In vitro-befrugtning (IVF) er en type assisteret reproduktionsteknologi (ART), hvor en kvindes reproduktive system stimuleres kunstigt til at producere oocytter, eller æg, som udvindes, befrugtes i et laboratorium og implanteres i livmoderen. Denne procedure blev udviklet til brug hos kvinder med ikke-funktionelle æggeledere, men er nu forbeholdt kvinder, hvor reproduktionsteknikkerne har fejlet, eller hos kvinder, hvis infertilitet skyldes mandlige faktorer, endometriose, immunologiske faktorer, uforklarlig infertilitet eller andre årsager.1,2
Overblik
Den første vellykkede overførsel af et menneskeligt embryon ved IVF blev registreret af Steptoe og Edwards i 1976; graviditeten var dog ektopisk. Kort efter, i 1978, blev den første IVF-graviditet opnået, og antallet af IVF-centre og IVF-procedurer, der er udført, er steget betydeligt siden da.3 Dette skyldes til dels, at IVF resulterer i den højeste graviditetsrate pr. cyklus.4 Den levende fødselsrate pr. overførsel er ca. 41 % hos kvinder i alderen <35 år.5
IVF er en proces i flere trin, der omfatter ovariestimulering, ægløsningsinduktion, indsamling af ægceller, befrugtning med sædceller og overførsel af de befrugtede ægceller til livmoderen med henblik på implantation og modning. Hver fase skal kontrolleres omhyggeligt gennem indgivelse af medicin. I hvert stadium findes der forskellige protokoller for brugen af disse lægemidler, og den mest hensigtsmæssige farmakologiske kur og terapeutiske intervention vælges efter en grundig vurdering forud for behandlingen og en præcis diagnose.1 Kontrolleret ovariestimulering opnås ved brug af gonadotropinfrigivende hormon-analoger (GnRH) og inhibitorer af naturlige steroidhormoner, såsom clomifencitrat, rekombinant follikelstimulerende hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH).
Generelt set kræver induktionsfasen daglig overvågning af serumøstradiolniveauet og periodisk transvaginal ultralydsundersøgelse.1 Hvis protokollen omfatter brug af GnRH-agonister til hypofyse-nedregulering, indledes disse midler i den luteale fase af cyklussen, før ægløsningsinduktion.1 Med flare-protokollen indledes GnRH-agonisten, når gonadotropinbehandlingen påbegyndes. For at stimulere æggestokkene indledes clomifen eller gonadotropin efter menstruationens indtræden. Når minimumskriterierne for en ægløsningstrigger er nået, induceres ægløsningen, normalt ved hjælp af humant choriongonadotropin (hCG) eller en GnRH-agonist. For de fleste programmer er minimumskriterierne for at fremkalde ægløsning tilstedeværelsen af tre ovariefollikler, der er 1,7 til 2 cm i diameter, og et østradiolniveau på 500 ng/L. Antallet af ovariefollikler og ovarievolumen overvåges ved hjælp af ultralydsundersøgelse. Oocytterne fjernes fra folliklerne ved aspiration og inkuberes med sædceller for at muliggøre befrugtning. Mellem 48 og 72 timer senere overføres de spaltede embryoner til livmoderen, og der iværksættes luteal støtte – sædvanligvis med brug af progesteron – for at fremme en vellykket embryonimplantation.1,2,4,6
Hypofyse-nedregulering
I 1980’erne resulterede tilføjelsen af GnRH-agonister til stimulering af æggestokkene og til at muliggøre udtagning af ægocytter før påbegyndelse af gonadotropinbehandling i øgede graviditetsrater pr. cyklus. Denne metode er blevet forbedret i løbet af årene, og de nuværende farmakologiske regimer og teknikker til udtagning giver et stort antal oocytter.1 GnRH-agonister og for nylig GnRH-antagonister anvendes til at initiere hypofyse-nedregulering.
En GnRH-agonistregime kan være lang (2 uger), kort (8-10 dage) eller ultrakort (3 dage). En systematisk Cochrane-undersøgelse, der sammenlignede lange GnRH-agonistprotokoller med korte GnRH-agonistprotokoller, fandt ingen forskel i levendefødsels- og igangværende graviditetsrater. Der var dog moderat evidens for højere kliniske graviditetsrater i gruppen med lange protokoller.6
Kontrolleret ovariehyperstimulering
Der anvendes en række forskellige midler til at opnå kontrolleret ovariehyperstimulering. Disse omfatter clomifen, GnRH-analoger, menotropiner, urofollitropin, højt renset FSH og rekombinant humant FSH (rh-FSH).
Clomifen: Clomifen er en racemisk blanding af de geometriske isomerer enclomifen og zuclomifen, der binder sig til østrogenreceptorer og inducerer ægløsning ved at øge produktionen af hypofyse-gonadotropiner. Clomiphene optager østrogenreceptorer meget længere end østrogen selv gør, hvorved antallet af tilgængelige receptorer mindskes, hvilket hypothalamus fortolker som et fald i østrogenniveauet. Som følge heraf hæmmes østrogenets negative feedback på GnRH-frigivelsen, hvilket fremmer en stigning i de cirkulerende niveauer af LH og FSH. LH og FSH stimulerer ovarierne, hvilket fører til ægløsning, modning af ovariefolliklen og udvikling og funktion af corpus luteum.1
Clomifen, som absorberes let fra mave-tarmkanalen, administreres med 50 mg oralt en gang dagligt i 5 dage, begyndende på dag 5 i menstruationscyklus.7 Denne kur kan gentages i op til to yderligere kure, hver givet med 30 dages mellemrum, indtil patienten reagerer. Hvis patienten ikke reagerer på det første forløb, kan dosis øges til 100 mg; det er dog vigtigt at bemærke, at bivirkningerne er dosisrelaterede, og derfor bør den lavest mulige dosis opretholdes. Patienter, der ikke reagerer efter tre behandlinger, bør vurderes igen. Begyndelsen af den farmakologiske aktivitet ses i løbet af 5 til 10 dage, og de maksimale plasmakoncentrationer observeres efter ca. 6,5 timer. Clomifen cirkulerer enterohepatisk, og dets metabolitter udskilles primært i fæces via biliær elimination.1 Ca. halvdelen af stoffet udskilles inden for 5 dage, men stoffet forbliver påviseligt i fæces i op til 6 uger.8
Og selv om clomifen begrænser antallet af oocytter, kan det ikke anvendes sammen med en GnRH-analog for at undgå for tidlig luteinisering.1 Brugen er kontraindiceret ved leversygdom, unormal uterinblødning af ukendt årsag og graviditet. Clomifen bør anvendes med forsigtighed hos patienter med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) på grund af deres øgede følsomhed over for normale doser af clomifen og deres risiko for et overdrevet respons.7,8
Apotekere bør advare patienter, der tager clomifen, om muligheden for sløret syn og bør fraråde dem at køre bil, hvis dette opstår. Patienterne bør beroliges med, at symptomer på synsforstyrrelser vil forsvinde ved ophør af lægemidlet. Patienterne kan også opleve hedeture og forstørrelse af æggestokkene. I sidstnævnte tilfælde bør patienterne rådes til at undgå aktiviteter, der kan forårsage traumer på æggestokkene, såsom bækkenundersøgelser, samleje og fysisk træning.1
GnRH-analoger: GnRH-analoger omfatter humant menopausalt gonadotropin (hMG; også kendt som menotropiner), urofollitropin, højt oprenset FSH, rh-FSH og genetisk fremstillet FSH. Disse midler stimulerer den ovariefollikulære produktion hos kvinder uden primær ovariesvigt og resulterer i follikulær vækst og modning. De har imidlertid et smalt terapeutisk vindue, der spænder fra ingen effekt til ovariehyperstimulationssyndrom (OHSS).1
GnRH-analoger bør ikke anvendes til patienter med primær ovariesvigt, der kan påvises ved høje niveauer af FSH. GnRH-analoger er også kontraindiceret hos patienter med åbenlys dysfunktion af skjoldbruskkirtlen eller binyrerne, hypofysetumorer, unormal uterinblødning af ukendt oprindelse, ovarieforstørrelse (ikke forårsaget af PCOS) eller tidligere overfølsomhed over for et af disse midler.9 Patienterne skal advares om, at brugen af GnRH-analoger kan føre til OHSS og flerfødsler. Da brugen af dem fører til en øget risiko for flerfoldsgraviditeter og spontane aborter, bør GnRH-analoger anvendes med forsigtighed og af erfarne behandlere.
Apotekeren bør sikre sig, at patienten fuldt ud forstår, hvordan medicinen skal injiceres korrekt. For at reducere irritation på injektionsstedet bør patienten desuden rådes til at rotere injektionsstederne og til at skifte kanyle efter optagning af menotropiner og før en injektion. Hvis patienten oplever irritation på injektionsstedet, bør hun rådes til at anvende fugtig varme på området.1,9
Andre almindelige bivirkninger omfatter abdominale kramper, abdominal hævelse, abdominale smerter og hovedpine. Da der er rapporteret om hyperkoagulabilitet ved cerebral infarkt i forbindelse med OHSS, bør der udvises forsigtighed ved anvendelse af GnRH-analoger hos patienter, der er disponeret for koagulationsforstyrrelser.1
Menotropiner: Menotropiner er en blanding af FSH og LH, der er renset fra urin fra menopausale donorer. Menotropiner fås som Repronex eller Menopur, som begge er SC-injektioner, der begge indeholder 75 IE FSH og LH hver pr. hætteglas.10,11 Repronex kan også administreres IM. Repronex fremstilles via en 24-trins rensningsproces, og metoden til ekstraktion af Menopur er endnu mere kompleks.12 Menotropiner er sammen med hCG indiceret til multipel follikeludvikling (kontrolleret ovariestimulering) og ægløsningsinduktion hos patienter, som tidligere har modtaget hypofyseundertrykkelse.10 En undersøgelse, der sammenlignede SC-administration af de to lægemidler, viste, at Menopur havde en bedre sikkerheds- og tolerabilitetsprofil sammenlignet med Repronex.13
Den indledende dosis af Menopur er 225 IE dagligt; efter 5 dage kan der foretages justeringer på højst 150 IE pr. justering.11 Repronex kan påbegyndes med en dosis på 225 IE, og justeringer på 75 til 150 IE kan foretages hver 2. dag. Den maksimale daglige dosis af Repronex bør ikke overstige 450 IE, og brug ud over 12 dage anbefales ikke.10
Urofollitropin: Dette middel, anden generation af GnRH-analoger, indeholder et højt renset præparat af humant FSH og en minimal mængde LH. Det anvendes sammen med hCG til at frembringe ægløsning hos kvinder, der tidligere har gennemgået hypofysesuppression.12 Urofollitropin er også indiceret til udvikling af flere follikler som en del af en ART-cyklus hos ægløsende kvinder, der tidligere har gennemgået hypofysesuppression. Det tilgængelige mærke er Bravelle, som giver 75 IE pr. SC- eller IM-injektion.12 Den anbefalede dosis er 225 IE dagligt i 5 dage. Justeringer af doseringen kan foretages en gang hver 2. dag og bør ikke overstige 75 til 150 IE pr. justering. Den maksimale daglige dosis er 450 IE pr. dag.
Højt oprenset FSH: Højt oprenset FSH er et middel af tredje generation, der indeholder mere FSH end urofollitropin. Det administreres SC i stedet for IM og er lige så effektivt som follitropin med hensyn til at opnå ægløsningsinduktion og graviditet.1 Fertinex (EMD Serono) markedsføres ikke længere i USA, men der findes stadig generiske versioner.
rh-FSH: Dette fjerdegenerationsmiddel, som fremstilles ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi, består af to ikke-kovalent forbundne, ikke-identiske glykoproteiner, der betegnes som alfa- og beta-subenheder.14 rh-FSH er fri for LH og har en bedre konsistens fra batch til batch end ældre FSH-produkter. Det markedsføres som Gonal-f RFF, et sterilt, lyofiliseret pulver til SC-injektion efter rekonstitution. Hver Gonal-f RFF-enkeltdosisampullen indeholder 82 IE (6 mcg) follitropin alfa og afgiver 75 IE. Farmakokinetikken for rh-FSH svarer til den for urofollitropin. Gonal-f RFF bør indledes med 225 til 300 IE dagligt SC administreret i 5 dage. Dosis kan justeres med 75 til 150 IE pr. dag, hver 3. til 5. dag, op til maksimalt 450 IE/dag.15 Da rh-FSH indeholder <1 % kontaminerende proteiner, oplever de fleste patienter kun lidt eller ingen smerte på injektionsstedet. Imidlertid er rH FSH forbundet med potentiale for immunogenicitet.1
Induktion af ægløsning
I IVF kan ægløsning induceres ved brug af hCG, et hormon, der replikerer effekten af en LH-påvirkning i den normale menstruationscyklus. I USA er Novarel det mærke, der er indiceret til dette formål. Det administreres af patienten som en IM-injektion 1 dag efter den sidste dag med menotropiner eller andre gonadotropinanaloger. Hver hætteglas med Novarel indeholder 10.000 IE, og doseringen varierer fra 5.000 og 10.000 IE.15 Novarel er forbundet med kvalme, opkastning, mavesmerter, træthed, hovedpine, reaktioner på injektionsstedet, irritabilitet, depression, ødemer, rastløshed og gynækomasti. Det kan også resultere i OHSS.
Understøttelse af lutealfasen
Lutealfasen, som er anden halvdel af menstruationscyklussen, begynder med dannelsen af corpus luteum og slutter med enten graviditet eller menstruation. Progesteron er det primære hormon i denne fase, og da hypofysen er nedreguleret tidligere i cyklusen under IVF-behandling, er støtte nødvendig.16 Støtte er normalt i form af progesterontilskud, som har vist sig at forbedre implantations- og graviditetsrater. hCG-tilskud kan også anvendes; da det imidlertid er forbundet med OHSS, er hCG ikke førstevalg.16
Typisk indledes progesteron om aftenen efter ægudtagning. Det gives normalt IM eller som et vaginalt indlæg, da det, hvis det indgives oralt, kan nedbrydes i mave-tarmkanalen.16 Støtten fortsættes i mindst 30 dage, efter at laboratoriebeviser for graviditet er bekræftet. Vaginalindlægget har vist sig at være lige så effektivt som IM-injektion og tolereres bedre af patienterne. Kvinder, der tager progesteron, kan opleve bivirkninger som hovedpine, brystspænding og vaginal irritation, svie og let blødning.16
Videre læsning
Der er blevet indført forskellige stimulationsprotokoller til kontrolleret ovariehyperstimulering af patienter, der gennemgår IVF. Da detaljerne i disse protokoller ligger uden for rammerne af denne artikel, henvises den interesserede læser til disse nyttige oversigter: 1) Shrestha D, La X, Feng HL. Sammenligning af forskellige stimulationsprotokoller, der anvendes ved in vitro-befrugtning: en gennemgang. Ann Transl Med. 2015;3:137; og 2) Pacchiarotti A, Selman H, Selman H, Valeri C, et al. Ovariestimuleringsprotokol ved IVF: en opdateret gennemgang af litteraturen. Curr Pharm Biotechnol. 2016;17:303-315.
Konklusion
IVF har været anvendt med succes i mange år. Da IVF indebærer et samspil mellem en række lægemidler, der skal administreres omhyggeligt, bør kliniske farmaceuter indgå som en aktiv del af IVF-sundhedsteamet. Apotekeren kan rådgive sundhedsteamet ikke kun om valg af lægemiddel, men også om passende dosering, rekonstituering (hvor det er nødvendigt) og administration, især for GnRH-analoger, der kan administreres selv.
1. Jennings JC, Moreland K, Peterson CM. In vitro-befrugtning. En gennemgang af lægemiddelbehandling og klinisk håndtering. Drugs. 1996;52:313-343.
2. Elder K, Dale B. In vitro-befrugtning. 3rd ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2011.
3. Pettrozza JC. Assisteret reproduktionsteknologi. Medscape. http://emedicine.medscape.com/article/263907-overview#a4. Besøgt 14. april 2016.
4. Van Voorhis BJ. In vitro-befrugtning. N Engl J Med. 2007;356:379-386.
5. CDC, American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. 2011 Assisted Reproductive Technology National Summary Report. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2013.
6. Siristatidis CS, Gibreel A, Basios G, et al. Gonadotrophin-releasing hormone agonist protocols for pituitary suppression in assisted reproduction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(11):CD006919.
7. Sweetman SC, ed. Martindale: The Complete Drug Reference. 34th ed. London, England: Pharmaceutical Press; 2005 .
8. Medscape. Clomiphene. http://reference.medscape.com/drug/clomid-serophene-clomiphene-342752#0. Tilgået 24. april 2016.
9. Medscape. Menotropiner. http://reference.medscape.com/drug/menopur-repronex-menotropins-342877#91. Tilgået 24. april 2016.
10. Repronex (menotropiner). www.ferringfertility.com/downloads/repronexpi.pdf. Tilgået den 19. april 2016.
11. Menopur (menotropiner) indlægsseddel. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; februar 2014.
12. Bravelle (urofollitropin) indlægsseddel. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; februar 2014.
13. Keye WR, Webster B, Dickey R, et al. Subkutant administreret Menopur, et nyt højt oprenset humant menopausalt gonadotropin, forårsager betydeligt færre reaktioner på injektionsstedet end Repronex hos personer, der gennemgår in vitro-befrugtning. Reprod Biol Endocrinol. 2005;3:62.
14. Gonal-f RFF (follitropin alfa) indlægsseddel. Rockland, MA: EMD Serono, Inc; oktober 2013.
15. Novarel (choriongonadotropin) indlægsseddel. Parsippany, NJ: Ferring Pharmaceuticals Inc; juli 2012.
16. Yanushpolsky EH. Støtte til den lutale fase ved in vitro-befrugtning. Semin Reprod Med. 2015;33:118-127.
