Ny indsigt i forståelsen af kronisk, central smerte

I de seneste år er der sket betydelige gennembrud i lægevidenskabens forståelse af kronisk, ikke-cancerrelateret central smerte. Ud over en gennemgang af den opdaterede terminologi og klassifikation af central smerte undersøger denne artikel nyere undersøgelser, der har belyst de mekanismer, der er involveret i central smerte, idet man i første omgang brugte fibromyalgi som prototypisk sygdom. Den centrale smertes rolle i en række andre kroniske smertetilstande samt i systemiske, reumatiske sygdomme undersøges også ved hjælp af case-illustrationer.

Aktualiseret terminologi og klassifikation

Kroniske smerter er traditionelt blevet defineret som varende mere end 3 måneder eller varende ud over det forventede efter normal heling. Den påvirker hundredvis af millioner af mennesker, anslået til en tredjedel af verdens befolkning på et hvilket som helst tidspunkt. Indtil omkring år 2000 blev “kronisk smerte” henført til en vedvarende perifer skadelig stimulus, som normalt blev klassificeret som inflammatorisk, neurogen eller strukturel af natur. “Central smerte” var et begreb, der blev brugt til at beskrive idiopatisk, kronisk smerte efter en hjerneskade.

Forskning af Clifford Woolf og kolleger viste, at kronisk smerte kan forklares ved aberrerende smertebehandling i centralnervesystemet, deraf betegnelsen “central” eller “centraliseret” smerte.1 I dag er central smerte karakteriseret ved hyperalgesi, en øget reaktion på en skadelig stimulus, og allodyni, en smertefuld reaktion på en stimulus, der anses for at være ikke-noxisk. Denne kategorisering er blevet udvidet til at omfatte enhver kronisk smerte, der ikke er i overensstemmelse med perifere, nociceptive veje, og den betragtes som en af fire kroniske smertekategorier, som også omfatter inflammatoriske, strukturelle og neurogene smerter (se figur 1).

Det er imidlertid blevet mere og mere klart, at en opdeling af kroniske smerter i disse fire kategorier kan være misvisende, da centrale smerter er en vigtig bidragsyder til inflammatoriske, strukturelle og neurogene smerter. Smertekategorier er flydende og kan ændre sig over tid hos et enkelt individ, som beskrevet i patienteksemplerne heri.

I et forsøg på at udvikle en evidensbaseret taksonomi for kroniske smertetilstande omdefinerede Analgesic, Anesthetic, and Addiction Clinical Trials Translations Innovations Opportunities and Networks (ACTTION) i 2014 kroniske smertetilstande i henhold til deres foreslåede biopsykologiske mekanismer: perifere, muskuloskeletale, orofaciale, viscerale og uklassificerede (se tabel I).2 Den oprindelige organisering af disse kroniske smertekategorier kendt som ACTTION-American Pain Society Pain Taxonomy (AAPT) har givet forskellige smertespecialister en ramme for at nå til enighed om klassifikationer af kroniske smerter.

“Central smerte”, også kaldet “central følsomhed” eller “centraliseret smerte”, er derfor den betegnelse, der nu bruges til at omfatte enhver tilstand, hvor smerte genereres fra det centrale og ikke det perifere nervesystem. Denne type smerte kan være den primære smertekilde, som i de klassiske centrale smertesygdomme, fibromyalgi syndrom, irritabel tarmsyndrom, kronisk hovedpine af spændingstype, temporomandibulært ledsyndrom og kroniske bækken-/blæresmertesyndromer.

Central smerte anses også for at være dysfunktionel, hvilket for nogle klinikere indebærer psykogen. Den kliniske fænotype omfatter generaliserede smerter, træthed, søvn- og humørforstyrrelser. Central smerte kan også være forbundet med depression, katastrofetilstande og andre psykologiske tilstande, men betragtes ikke som en psykiatrisk sygdom.

Fibromyalgi: En prototype for central smerte Patienteksempel

En 48-årig kvinde klager over generaliserede muskuloskeletale (MSK) smerter på daglig basis i mere end 5 år. Smerterne har ikke været forbundet med nogen ledsvulst eller inflammation, og hun beskriver, at “det føles, som om jeg altid har influenza”. Hun har også vedvarende træthed og sover dårligt, og hun vågner ofte op med smerter. Hun føler sig aldrig udhvilet om morgenen. Hendes sygehistorie omfatter langvarig spændingshovedpine og et anfald af depression kort efter fødslen af hendes første barn for 15 år siden. I øjeblikket rapporterer hun ingen humørforstyrrelser, selv om hun indrømmer, at hun føler sig mere og mere frustreret over sit manglende velbefindende.

Der er ved undersøgelsen ingen tydelig hævelse eller betændelse i leddene og ingen tegn på deformiteter i leddene. Den generelle neurologiske evaluering er ubeskrivelig. Hun er ret øm med beskedent tryk omkring områder af blødt væv, herunder over nakke, skuldre, ydre hofter og brystvæggen. Der var ingen andre fysiske abnormiteter. Laboratorieundersøgelser omfattede en normal komplet blodtælling, en normal kemiprofil, normale skjoldbruskkirtelfunktionstest og en normal erytrocytsedimentationshastighed (ESR).

Denne patient opfylder kriterierne for fibromyalgi.3 Hun har mere end fem år med udbredte MSK-smerter i forbindelse med træthed og søvnforstyrrelser. Der er ingen tegn på ledbetændelse eller en underliggende systemisk arthritis eller en systemisk bindevævssygdom. Grundlæggende laboratorieprøver, herunder ESR, er ubeskrivelige.

Review & Diskussion

Fibromyalgi er den mest almindelige form for uforklarlige udbredte MSK-smerter og rammer 2 til 6 % af den globale befolkning. Kroniske udbredte smerter, der ikke er relateret til en specifik strukturel sygdom, er endnu mere almindelige og rammer 5 til 15 % af befolkningen. Der er ingen klar grænse, der adskiller kronisk udbredt smerte fra fibromyalgi.

Fibromyalgi er således en klar klinisk prototype for central smerte og har i årtier været modeltilstand i forskning, der har forsøgt at belyse de patofysiologiske mekanismer for centraliseret smerte.3,4 Selv om der ikke findes en enkelt, reproducerbar polymorfi eller haplotype, der er forbundet med fibromyalgi, har en række undersøgelser fundet beskedne genetiske påvirkninger.

Odds ratio for at udvikle fibromyalgi er 8 gange større hos en slægtning til en person med fibromyalgi end hos en slægtning til en person med reumatoid arthritis.5 Polymorfismer i gener, der er forbundet med smertefølsomhed, herunder catechol-O-methyltransferase (COMT), serotonintransportergenet (5-HTTLPR), adrenerge receptorgener og mu-opioidgener, er blevet konstateret i forbindelse med fibromyalgi, selv om det stærkeste bevis har været fra genomdækkende linkage-data6 . Interaktioner mellem mu-opioidreceptor- og serotonergiske gener viste sig at ændre smertefølsomheden hos fibromyalgi-patienter.7

Der er ingen kendt årsag til fibromyalgi, selv om forskellige fysiske og følelsesmæssige stressorer kan være udløsende faktorer. Humør- og søvnforstyrrelser og kronisk træthed er til stede hos langt de fleste patienter. Denne triade af symptomer bør betragtes som en del af fænotypen af centrale smerter. Visse personlighedstræk, især katastrofetilstand, har også været vigtige risikofaktorer ved fibromyalgi og beslægtede centrale smertesygdomme, som vist i tabel II.4-7 Forskellige fysiske og følelsesmæssige stressorer er blevet bemærket som udløsende faktorer ved fibromyalgi, hvilket giver mulighed for ændret funktion af hypothalamus-hypofysen-binyrebark-aksen.1,3,4 Fysiske traumer, såsom gentagne belastninger, fedme og kroniske inflammatoriske og immunsygdomme, såsom reumatoid arthritis, prædisponerer for fibromyalgi og centrale smerter.

Fibromyalgi-patienter har vist sig at have en forhøjet følsomhed over for varme og mekanisk tryk samt forlænget temporal smertesummation.8 Funktionelle, strukturelle og kemiske neuroimaging-undersøgelser har givet de stærkeste beviser for central smerte ved fibromyalgi (se tabel III). Der er f.eks. konstateret variabilitet i den regionale blodgennemstrømning, ændringer i insulære glutaminniveauer og strukturelt tab af grå substans hos fibromyalgi-patienter sammenlignet med smertefri kontroller.9-11 Desuden er der fundet nedsat tilgængelighed af mu-opioidreceptorer hos fibromyalgipatienter.12 Sygdommens strukturelle og funktionelle ændringer, herunder nedsat regional kohærens, nedsat kortikaltykkelse og nedsat hjernevolumen, overlapper og korrelerer med sværhedsgraden og varigheden af kroniske smerter.13

Neuroimaging-fremskridt, der ser på, i hvilket omfang hjerneområder er forbundet med hinanden (funktionel konnektivitet), har vist sig særligt nyttige til at identificere centrale smertemekanismer i fibromyalgi. Funktionel konnektivitet i hviletilstand undersøger den iboende neurale transmission mellem hjerneområder. Fibromyalgi-patienter har vist øget konnektivitet i dele af hjernen, der er vigtige for smerteoverførsel, f.eks. den bageste insula, og med neurale regioner, der ikke er forbundet med smerte, f.eks. standardtilstandsnetværket.14,15

En funktionel MRI-baseret neurologisk signatur blev foreslået for fibromyalgi-patienter bestående af øgede responser i sensorisk integration i insula og mediale præfrontale regioner og reducerede responser i den laterale frontale cortex (se figur 2).16

Fibromyalgi-patienter med de højeste niveauer af glutamat i den bageste insula var dem, der var mest tilbøjelige til at reagere på pregabalin, og deres efterfølgende smerteforbedring korrelerede med en signifikant normalisering af funktionel MRI og konnektivitetsfund.17 Fibromyalgi-patienter behandlet med milnacipran har også vist øget smertehæmmende respons på MRI.18

IBS og kroniske bækken-/blæresmerter Patienteksempel

En 35-årig kvinde har en historie med gastrointestinal irritabilitet, herunder skiftevis forstoppelse og diarré, med oppustethed, mavesmerter og fødevareintolerance, siden hun var teenager. I en alder af 29 år begyndte hun at bemærke tilbagevendende irritabilitet i blæren og intermitterende bækkensmerter. Hun blev diagnosticeret med interstitiel blærebetændelse af en urolog og blev behandlet med indføring af forskellige stoffer i blæren uden væsentlig forbedring. Et år senere begyndte hun at klage over tiltagende bækkensmerter, som blev forværret ved samleje. En generel bækkenundersøgelse var ubeskrivelig. I det seneste år har hun været udmattet og har ikke sovet godt. Hun rapporterer, at hun aldrig føler sig udhvilet, når hun vågner om morgenen. Hun klager også over nakke- og skuldersmerter i forbindelse med hyppig hovedpine og generaliseret muskelømhed. Hun føler sig trist, men er ikke blevet diagnosticeret med depression. Hendes fysiske undersøgelse viser ingen væsentlige abnormiteter.

Patientens symptomer er i overensstemmelse med irritabel tarmsyndrom (IBS) samt kroniske bækken-/blæresmerter. Hun beskriver også symptomer, der stemmer overens med fibromyalgi og kronisk muskulær hovedpine. Som nævnt ovenfor passer hendes symptomer på kroniske smerter, træthed, søvn- og humørforstyrrelser til det kliniske billede af en central smertesygdom.

Review & Diskussion

IBS, kroniske bækken-/blæresmerter, kronisk hovedpine, temporomandibulært ledsyndrom og kronisk træthedssyndrom har fænotypiske og patofysiologiske træk til fælles med fibromyalgi og bør klassificeres som kroniske centrale smertesygdomme. Odds ratio for komorbiditet af fibromyalgi, kronisk hovedpine, IBS, temporomandibulært ledsyndrom og kroniske blære- og bækkensmerter har varieret fra 3 til 20 i tvillingeundersøgelser og i store befolkningsundersøgelser.19

Som hos denne patient klager langt de fleste patienter med kroniske bækken- eller blæresmerter over smerter på andre steder, og deres udbredte smertescore korrelerer med depression, søvnforstyrrelser og dårligere livskvalitet.20 Generaliseret allodyni er blevet konstateret ved forskellige eksperimentelle teknikker hos patienter med IBS, migræne og spændingshovedpine og kroniske bækken-/blæresmerter.21-23 Patienter med IBS og kroniske bækkensmerter har også påvist ændret neural konnektivitet og unormal respons på eksperimentel smerte i insula og anterior cingulate.24,25 Der blev fundet strukturelle hjerneforandringer hos IBS-personerne sammenlignet med kontroller.26 Dette omfattede lavere hjernevolumener i den bilaterale overlegne frontale gyrus, den bilaterale insula og den bilaterale amygdala og hjernestammen.

MRI’er af kvinder med kronisk bækken-/blæresmertesyndrom har påvist talrige abnormiteter i den hvide substans, som korrelerede med smertens sværhedsgrad, urineringssymptomer og nedsat livskvalitet.27 Regionale abnormiteter i den hvide substans adskilte patienter med urologiske kroniske bækkensmertesyndromer fra personer med IBS og også fra raske kontroller.28

Kroniske, udbredte reumatiske smerter Patienteksempel

En 58-årig kvinde har en 25-årig historie med reumatoid arthritis (RA), som oprindeligt blev behandlet med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og methotrexat. På grund af vedvarende smerter og hævelse blev hun imidlertid sat på etanercept for ca. 10 år siden. På denne medicin havde hun en fremragende klinisk respons, og hendes reumatolog fortalte hende, at hun var i remission. Methotrexatet blev afbrudt for tre år siden, og hun tager nu etanercept med mellemrum og har ikke haft nogen forværring af ledsvulst eller inflammation.

Men i løbet af de sidste 18 måneder har hun rapporteret, at hun har haft generaliseret muskel- og ledsmerter og ømhed samt vedvarende udmattelse og søvnforstyrrelser. Hun beskriver disse symptomer som svarende til dengang hun først udviklede RA, men har ikke bemærket nogen tilbagevendende ledsvulst. Fysisk undersøgelse afslører deformiteter i fingerleddene, men ingen hævelse eller rødme i leddene og minimal ømhed i leddene. Patienten er meget øm på flere steder i blødt væv over nakken, de ydre albuer, de ydre hofter og brystvæggen. Laboratorieundersøgelser omfatter en normal komplet blodtælling (CBC), normal ESR, normal C-reaktiv proteintest (CRP) med positiv reumatoid faktor, uændret fra tidligere evalueringer.

Med en historie af RA har denne patient været i klinisk remission, siden en biologisk medicin blev tilføjet til hendes oprindelige behandling med methotrexat. I halvandet og et halvt år har hun oplevet udbredte smerter og træthed samt søvnforstyrrelser. Undersøgelsen afslører flere områder med ømhed, som alle er i overensstemmelse med fibromyalgi. Fraværet af ledsvulst samt den normale ESR og CRP indikerer, at RA fortsat er i remission.

Review &Diskussion

Fibromyalgi eller kroniske, udbredte smerter er mere almindelig hos personer med RA samt i hver af de systemiske bindevævssygdomme sammenlignet med den generelle befolkning.29 Prævalensen af fibromyalgi har varieret fra 15 til 40 % hos patienter med reumatoid arthritis, psoriasisgigt, systemisk lupus erythematosus og ankyloserende spondylitis.29 Bevis for central sensibilisering har været endnu tydeligere i hver af de reumatiske sygdomme, herunder slidgigt.

Fordelingen af centraliserede smerter er årsag til forhøjede scorer på skalaer til vurdering af reumatiske sygdomme, som ikke korrelerer med inflammatoriske parametre.30 I en undersøgelse korrelerede tilstedeværelsen af samtidig fibromyalgi omvendt med CRP og ultralydsbeviser for ledbetændelse, men positivt korreleret med smerte- og træthedssværhedsvurderinger.30 Samtidig fibromyalgi har ført til uhensigtsmæssig behandling med biologiske midler ved RA og andre systemiske reumatiske sygdomme.31

Patienter med RA har tendens til at udvise generaliseret allodyni samt strukturelle og funktionelle ændringer, der er i overensstemmelse med central smertefølsomhed.32 Strukturelle ændringer har omfattet mindre intrakraniel volumen og regional forskel i den grå substans. I en nyere rapport gennemgik 54 patienter med RA en hjerneafbildning med særlig opmærksomhed på hjernens konnektivitet i forskellige neurale regioner.33 Forskere fandt en korrelation mellem fibromyalgi-symptomernes sværhedsgrad og den funktionelle konnektivitet af default mode-netværket til insulaen, et karakteristisk fund i billeddannelse af patienter med fibromyalgi (se figur 3).

Kroniske lænderygsmerter Patienteksempel

En 45-årig mand præsenterer sig med en 5-årig historie med kroniske lænderygsmerter, som er blevet værre. Han var ansat i et fysisk krævende arbejde og har været ude af stand til at arbejde i de sidste to år. Han beskriver også spændingshovedpine. Han er blevet mere og mere deprimeret og frustreret. Tidligere billeddiagnostiske undersøgelser viste moderat diskuspladsforsnævring og degenerative forandringer i lænderyggen. Han er blevet behandlet med korttidsvirkende opioider med minimal forbedring.

Ved fysisk undersøgelse går han langsomt med en antalgisk gangart. Der er ingen tegn på hævelse eller inflammation i leddene, men han er øm i mange områder i hele hals- og lænderygsøjlen. Der er ingen fokale neurologiske abnormiteter.

Denne patient har kroniske lændesmerter, men ingen væsentlige neuropatiske fund eller fokale billeddannelsesanomaliteter. Det er sandsynligt, at hans smerter primært er af central snarere end perifer karakter. I stedet for at anvende en interventionel tilgang såsom injektioner eller kirurgi ville det være hensigtsmæssigt at begynde med et tværfagligt program til håndtering af kroniske smerter.

Review & Diskussion

En tredjedel af personer med kroniske lænderygsmerter rapporterer også symptomer, der stemmer overens med fibromyalgi,34 og mere end 40 % af patienterne på en tertiær rygklinik opfyldte kriterierne for fibromyalgi.35 Tilstedeværelsen af fibromyalgi er blevet korreleret med yngre alder, højere grad af arbejdsløshed/modtagelse af kompensation og større smerter, humørforstyrrelser og dårligere livskvalitet. Tilstedeværelsen af kroniske, udbredte smerter har også korreleret med øget opioidforbrug og dårligt resultat hos forsøgspersoners ledproteser.36

Generaliseret hyperalgesi, svarende til den, der blev konstateret i fibromyalgi-sagen heri, var til stede hos patienter med kroniske lændesmerter.37 Patienter med lændesmerter og fibromyalgi havde lignende øget smerte efter tryk, sammenlignet med kontroller, og lignende neural aktivering i smerterelaterede hjerneområder på MRT.37 Strukturelle og funktionelle neuroimaging abnormiteter svarende til dem, der er rapporteret ved fibromyalgi, er fundet hos patienter med kroniske lænderygsmerter; dette har inkluderet atrofi af det grå stofvolumen.37 Ændringer i hjernekonnektiviteten korrelerede med en klinisk overgang fra subakutte til kroniske lænderygsmerter.38 I lighed med dem, der blev fundet i fibromyalgi, var der ændret funktionel konnektivitet, der involverede insula, medial frontal cortex og default mode-netværket, til stede hos personer med kroniske lænderygsmerter.39

Slutning

Der er en voksende mængde forskning, der viser, at der er en biologisk profil, der er fælles for alle centrale smertetilstande. Dette omfatter øget smertereaktion på skadelige stimuli og kemiske, strukturelle og funktionelle neuroimaging abnormiteter. Selv om en biologisk markør endnu ikke er praktisk anvendelig, har forskere foreslået en neurologisk signatur for centrale smertetilstande som f.eks. fibromyalgi. Det er sandsynligt, at fremtidig forskning vil klarlægge mekanismerne i centralnervesystemet og give en bedre terapeutisk tilgang til håndtering af kroniske centrale smerter.

De tilfælde, der præsenteres heri, illustrerer spektret af centrale smerter, med fibromyalgi som prototype. Kroniske bækken/blære- og irritabel tyktarmssyndromer, som ofte blev anset for at have perifer organdysfunktion, anses nu også for at være drevet af central smertefølsomhed. Centraliserede smerter kan komplicere alle systemiske reumatiske sygdomme og påvirke resultatet negativt. Regionale smerteforstyrrelser, såsom kroniske lænderygsmerter, er ofte også primært relateret til centrale smerter. Klinikere skal derfor overveje centrale smertemekanismer, når de vurderer patienter med den store vifte af kroniske smertetilstande, fra fibromyalgi og IBS til reumatiske eller strukturelle sygdomme. Desuden er det afgørende at huske, at den centrale smertes indvirkning på strukturelle, inflammatoriske eller neurogene smertesygdomme ikke er statisk og kan ændre sig væsentligt over tid.

Se kilder