Elissa Levy flyttede ind hos sine forældre efter at have fået diagnosen multipel sklerose (MS) i 2001 for at få hjælp til den daglige behandling med injektioner. Nu, hvor en ny generation af oral medicin er på vej, kan Levy og næsten en halv million andre amerikanere måske snart få mulighed for at lægge nåle og infusioner til side. New Yorkeren har påbegyndt behandling med dalfampridin, det første orale MS-medikament, der er godkendt af Food and Drug Administration (FDA). Dalfampridin forbedrer nervefunktionen. Levy siger, at medicinen har gjort det muligt for hende at gå normalt for første gang i et årti.
“Jeg gik otte kilometer i dag,” siger hun. “Folk ville ikke engang vide, at jeg har multipel sklerose.” Levys læge, som deltog i den kliniske afprøvning af lægemidlet i 2006, anbefalede, at hun prøvede en form af det, der er fremstillet af et blandingsapotek. Levy gik med til det. “Jeg var afhængig af mine forældre som 35-årig,” siger Levy, “og to dage efter jeg begyndte, blev jeg uafhængig.” Nu er hun 41 år og er formand og medstifter af MS Hope for a Cure.
Undersøgelser viser, at op til 70 procent af mennesker med MS har problemer med at gå, ifølge Lauren Krupp, læge, en neurolog på University Hospital i Stony Brook, NY. I et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med oral fampridin med langvarig frigivelse i MS (offentliggjort i det medicinske tidsskrift The Lancet i 2009) forbedrede dalfampridin ganghastigheden hos omkring en tredjedel af patienterne.
Dalfampridin betragtes som en symptomatisk behandling, ikke som et sygdomsmodificerende lægemiddel. Det påvirker ikke immunsystemet, som de andre føderalt godkendte MS-lægemidler gør, og ændrer muligvis ikke sygdomsforløbet.
På grund af bekymring over lægemidlets bivirkninger – især kramper, som opstod ved doser på over 10 mg – anbefalede FDA, at dalfampridin ikke anvendes til patienter med anfald i fortiden eller med moderat til svær nyresygdom. “Hos disse patienter nærmer blodværdierne med lægemidlet sig dem, der er forbundet med forekomsten af kramper”, hedder det i en nyhedsbriefing fra FDA om godkendelsen. Alligevel er læger og patienter begejstrede for behandlingsmuligheden.
“Der har aldrig været noget lignende før,” siger Dr. Krupp, der leder en række kliniske forsøg og har haft flere patienter på dalfampridin.
The Drug Pipeline
Multipel sklerose er en autoimmun sygdom, der udløses af et immunsystem, der arbejder for hårdt. De første sygdomsmodificerende MS-lægemidler, der er rettet mod det overaktive immunsystem, blev tilgængelige i begyndelsen af 1990’erne. Alle lægemidler, der i dag er godkendt til MS med undtagelse af dalfampridin, virker til at undertrykke immunsystemet – og gives via injektion eller infusion.
Forskere har forsøgt at skabe en pille, der afgiver den rette dosis medicin uden at forårsage gastrointestinale problemer. Indtil for nylig syntes intet at virke. Nu er der omkring fem forskellige orale lægemidler i pipeline, som viser sig at være lovende med hensyn til at reducere antallet af MS-episoder og de deraf følgende læsioner, der dannes i nervesystemet.
De første to orale sygdomsmodificerende MS-medikamenter, der er på forreste række med henblik på godkendelse på føderal plan, er fingolimod og cladribin. FDA meddelte i februar, at fingolimod er blevet føjet til en liste over lovende lægemidler, som vil blive ført gennem godkendelsesprocessen hurtigere end normalt. Cladribine overvejes også at få en fremskyndet godkendelse.
Tre undersøgelser af de nye orale stoffer, der blev offentliggjort i New England Journal of Medicine (NEJM) den 4. februar, tyder på, at fingolimod og cladribine er effektive til at reducere tilbagefaldsraten og udviklingen af hjernelæsioner. Forsøgene tyder også på, at fingolimod kan trænge ind i hjernen og beskytte neuralt væv.
Derimod udviklede nogle patienter alvorlige bivirkninger – herunder hud- og brystkræft og herpesinfektioner – som undersøges i igangværende forsøg. Neurologer “bliver nødt til at være opmærksomme på disse potentielle bivirkninger”, siger Jeffrey A. Cohen, M.D., direktør for eksperimentel terapi ved Mellen MS Center på Cleveland Clinic. Dr. Cohen var hovedundersøger på TRANSFORMS-undersøgelsen, som testede fingolimod, og som blev offentliggjort i NEJM den 4. februar.
To af de tre undersøgelser i NEJM testede fingolimod til behandling af recidiverende-remitterende MS. Det var alle store multicenterforsøg. FREEDOMS1 blev stort set gennemført i Europa og var designet til at sammenligne to doser af den orale medicin med en placebo. I TRANSFORMS-undersøgelsen blev fingolimod sammenlignet med injicerbar interferon. Den tredje undersøgelse, CLARITY, blev gennemført på verdensplan og sammenlignede cladribine med placebo.
Alle de orale lægemidler viste en positiv effekt: reduktion af tilbagefaldsraten ved udgangen af et eller to år (afhængigt af undersøgelsesdesignet) og færre læsioner set på gentagne MR-scanninger.
Sikkerhedsproblemer
Problemet for at bevæge sig mod godkendelse af nogen af disse lægemidler er sikkerheden. Ifølge Dr. Cohen fulgte den første sikkerhedsundersøgelse af fingolimod (også offentliggjort i NEJM) 281 patienter over seks måneder. De vigtigste bivirkninger var en nedsat hjertefrekvens ved den første dosis og milde forhøjelser af leverenzymerne. Disse virkninger forsvandt efter den første dosis. Men en udvidelsesundersøgelse, der fulgte gruppen i næsten seks år, viste, at mens fordelene fortsatte, udviklede flere patienter melanom eller basalcellekarcinom.
I TRANSFORMS-undersøgelsen blev 1.292 patienter tilfældigt tildelt interferon beta 1A eller en af to doser fingolimod i et år. Der var signifikante reduktioner i tilbagefald med begge doser fingolimod sammenlignet med interferon: en reduktion på 52 procent for den daglige dosis på 0,5 milligram og en reduktion på 38 procent for dosis på 1,25 milligram. Fingolimod reducerede også læsionsaktiviteten og bremsede hjerneatrofi – kendetegnende for sygdomsprogression.
Der var imidlertid to dødelige herpesinfektioner hos dem, der fik den højere dosis, og otte tilfælde af hudkræft på tværs af de to doser. (To patienter i interferongruppen og en patient på placebodosis blev også diagnosticeret med hudkræft i løbet af studiet.)
Der blev i FREEDOMS1-undersøgelsen, som var designet til at give behandlingen i to år til 1.272 patienter, rapporteret lignende bivirkninger som i TRANSFORMS-undersøgelsen, såsom nedsat hjertefrekvens. Forskerne fandt ikke en stigning i hudkræft eller herpesinfektioner, hvilket Dr. Cohen siger er “betryggende.”
Fingolimod fanger lymfocytter i lymfeknuderne, så de ikke rejser til nervesystemet og udløser betændelse. Beviser fra laboratorieundersøgelser tyder på, at lægemidlet kommer ind i centralnervesystemet for at forhindre skader og fremme reparation af celler. Det andet lægemiddel, cladribine, ødelægger B-celler og T-celler i immunsystemet og har også kraftige antiinflammatoriske virkninger. Begge eksperimentelle lægemidler var sammenlignelige med hensyn til deres evne til at reducere tilbagefald og hjerneskader. Cladribine havde lignende bivirkninger som fingolimod: herpesinfektioner og kræft. Lymfocytopeni, et unormalt lavt niveau af hvide blodlegemer, kan også være forårsaget af cladribine.
“Disse sikkerhedsspørgsmål vil kræve yderligere opmærksomhed,” siger Dr. Cohen. En tredje undersøgelse af fingolimod, FREEDOMS2, vil blive afsluttet i 2011. Lægemidlet undersøges nu også hos patienter med primær progressiv MS, som er karakteriseret ved en gradvis, men støt udvikling af invaliditet. I øjeblikket findes der ingen medicin, der virker mod denne type MS.
Første- eller andenlinjebehandling?
Neurologer håber, at der snart vil være en oral medicin til rådighed, men det er endnu ikke klart, om det vil være en første- eller andenlinjebehandling.
“Det er gode nyheder”, siger Peter Calabresi, læge, der er ledende investigator i den igangværende FREEDOMS2-undersøgelse. “Vi er dog nødt til at være forsigtige. Der er en offentlig opfattelse af, at piller er mere sikre end medicin, der injiceres. Det er måske ikke tilfældet her. Indtil vi ved mere om sikkerhedsprofilen, mener jeg ikke, at vi bør give størstedelen af MS-patienterne dette lægemiddel som en førstevalgsbehandling. Hvis nogen klarer sig godt, ville jeg ikke skifte dem ud, fordi en pille er lettere at tage.”
“Vi er ivrige efter at se flere sikkerhedsdata,” tilføjer Dr. Calabresi. Den dosis på 1,25 milligram, som begge de patienter, der døde under TRANSFORMS-undersøgelsen, havde taget, gives ikke længere til forsøgsdeltagerne.
“Fremtiden ser lys ud for oral medicin”, siger Douglas Jeffrey, M.D., Ph.D., direktør for MS-klinikken på Wake Forest University School of Medicine. “Det eneste spørgsmål er, hvor meget toksicitet vi vil se. De første orale lægemidler har måske ingen reelle fordele i forhold til de lægemidler, vi allerede har.”
Men Patricia O’Looney, læge, vicepræsident for biomedicinsk forskning i National MS Society, mener, at disse nye orale lægemidler vil ændre landskabet for MS-behandling. “Disse lægemidler vil straks give patienterne flere valgmuligheder”, siger hun. “Det kan være frustrerende for folk at skulle sprøjte sig.”
Stony Brook’s Dr. Krupp er enig i, at patienterne hader at få indsprøjtninger. “De skal være i den rigtige sindstilstand”, siger hun. “De skal tage det ud af køleskabet, lade det blive varmt, rense huden og så injicere. Det er et ritual. Vi har alle ventet på et oralt lægemiddel, der ville give de samme fordele som disse injektioner og infusioner.”
